[发明专利]1-磷酸鞘氨醇受体调节剂

说明书

提供了具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、同系物、水合物或溶剂化物，其中R^b1和R^b2如本文所定义。这类化合物用作1‑磷酸鞘氨醇受体的调节剂，并且具有用于治疗医学上表明该受体激活的疾病的功效。

背景

技术领域

提供了1-磷酸鞘氨醇受体的调节剂，其用于治疗医学上表明其活化的病症。

相关技术的描述

S1P₁/EDG₁受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)，并且是内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的成员。EDG受体的内源性配体包括溶血磷脂，例如1-磷酸鞘氨醇(S1P)。同所有的GPCR一样，受体的连接(ligation)经由G-蛋白(α、β和γ)的激活而传递第二信使信号。小分子S1P₁激动剂和拮抗剂的开发已经提供了对于S1P₁/S1P-受体信号传导系统的一些生理作用的了解。为此，S1P受体被分成五种亚型(即，S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄和S1P₅)，这些亚型在多种组织中表达并表现出不同的细胞特异性。S1P₁受体的激动干扰淋巴细胞转运(lymphocytetrafficking)，将它们隔离(sequestering)在淋巴结和其它次级淋巴组织中。这导致快速且可逆的淋巴细胞减少症，并且这可能是因为淋巴内皮细胞和淋巴细胞本身的受体连接(Rosen et al,Immunol.Rev.,195:160-177,2003)。

简要概述

简而言之，提供了1-磷酸鞘氨醇受体的调节剂，其用于治疗医学上表明其活化的病症。在一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、同系物、水合物或溶剂化物，其中R^b1和R^b2如下文所定义。

公开内容的详细描述

如在说明书和所附的权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。此外，词语“包含”、“包括”和“具有”是本文所使用的开放式术语，并且不排除另外要素或组分的存在。

本发明涉及调节S1P受体的化合物，以及相关产物及其制备方法和使用方法。S1P受体被分为五种亚型(即，S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄和S1P₅)，这些亚型在多种组织中表达并表现出不同的细胞特异性。本文公开的化合物调节这些亚型中的一种或多种。在一个实施方案中，化合物是“S1P₁”调节剂，因为它们调节1-磷酸鞘氨醇受体的亚型1。在另一个实施方案中，所述化合物调节亚型1和另一种亚型，例如亚型5。如本文所用，“S1P₁调节剂”应理解为包括单独调节S1P₁亚型或调节S1P₁亚型以及一种或多种其它亚型的化合物。在一个实施方案中，S1P₁调节剂调节S1P₁亚型和S1P₅亚型两者。