[发明专利]激酶抑制剂的多晶型、含有该化合物的药物组合物、制备方法、及应用

说明书

本发明涉及化合物(反式)‑4‑((2‑环丙基乙基)氨基)‑5‑(4‑((4‑甲基哌嗪‑l‑基)甲基)苯基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)环己醇三盐酸盐、其水合物或溶剂合物的新颖晶体形式，如式I中所示。本发明还涉及用于制备所描述化合物、晶体形式及相关中间物化合物以及含有该化合物的药物组合物的方法。进一步描述该化合物或晶体形式在制备用于治疗疾病、症状或病况的药物中的用途，或在治疗疾病、症状或病况中的用途。

技术领域

当前揭示的主题属于医药晶体形式的领域，具体而言涉及激酶抑制剂的多晶型、含有此化合物的药物组合物、制备方法及其应用。

背景技术

蛋白酪胺酸激酶(Protein tyrosine kinase；PTK)为用以将磷酸基转移至蛋白质酪胺酸残基，由此活化酚类羟基的主要酶家族。PTK在细胞增殖及恶性病的过程中起重要作用。PTK包括受体PTK(受体酪胺酸激酶，RTK)及非受体PTK(参见Zhang,Z.Y.,“Functionalstudies of protein tyrosine phosphatases with chemical approaches f BiochimBiophys Acta,2005,1754(1-2):100-107)。

RTK家族为具有内源性PTK活性的单通道受体。迄今为止，已鉴别属于20子族的超过50种RTK，主要包括肝细胞生长因子受体、表皮生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体、胰岛素及类胰岛素生长因子-1受体、神经生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体及血管内皮生长因子受体。其在调节与细胞增殖、凋亡、分化及代谢相关的信号转导路径中起重要作用。RTK家族成员由三个组分组成，包括结合于配位体的胞外部分、跨膜部分以及具有PTK活性及下游信号蛋白质结合位点的胞内部分。

Mer酪胺酸激酶(Mer TK)属于TAM(Axl/Tyro-3/Mer)RTK家族。人类的Mer基因于1994年由Graham发现(参见Graham,D.K.等人,「Cloning and mRNA expression analysisof a novel human proto-oncogene,c-mer」,Cell Growth Differ.,1994,5(6):647-657)。该基因位于2q14.1处，具有130,755kb的全长且含有19个外显子，包括编码的999个胺基酸，及约109,000的相对分子量。Mer蛋白由胞外域、跨膜域及胞内激酶域组成。胞外域由两个免疫球蛋白域及两个纤维黏连蛋白域组成。免疫球蛋白域为编码有生长遏制特定基因6(Gas6)的蛋白质产物的组合域，而纤维黏连蛋白域在Mer及Gas 6的组合中起调节作用。受体PTK子族的胞内激酶域独特KWIAIES序列具有三个视情况存在的酪胺酸残基(Y-749、Y-753及Y-754)，其可作为自体磷酸化位点调节Mer且与下游信号分子(磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB)及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK))相互作用。Mer激酶的活化需要完全磷酸化三个酪胺酸残基(参见Ling,L.等人,「Identification of the majorautophosphorylation sites of Nyk/Mer,an NCAM-related receptor tyrosinekinase」,Biol.Chem.,1996,271(31):18355-18362)。