[发明专利]作为生物标志物的白介素-4诱导基因1（IL4I1）及其用途

说明书

本发明涉及一种新鉴定的AHR活化酶及其作为标志物在诊断和治疗中的用途，例如用于选择用IL4I1调节性干预进行治疗的患者以及用于监测治疗反应的用途。

本发明涉及一种新鉴定的AHR活化酶及其在诊断和治疗中作为标志物的用途，例如用于选择用IL4I1调节性干预进行治疗的患者以及用于监测治疗反应的用途。

背景技术

IL4I1是一种L-氨基酸氧化酶，其催化L-氨基酸氧化脱氨成α-酮酸，同时产生过氧化氢和氨(1)。IL4I1最初作为B细胞中的立即早期IL-4诱导基因被发现(2，3)，后来在巨噬细胞和树突状细胞中也鉴定到IL4I1(4)。此外，IL4I1在人类恶性肿瘤中表达，无论是在肿瘤细胞本身还是在肿瘤相关巨噬细胞中(5)。IL4I1抑制T细胞增殖(4，6)，这主要归因于它产生H₂O₂。此外，IL4I1与Th17细胞(7)和调节性T细胞(8)分化有关，这些细胞的分化已知受AHR活化调节(9-11)。

目前，对IL4I1相关病症的治疗意义知之甚少。这可以通过仅存在一项专利出版物WO 2016/040488来举例说明，所述专利出版物公开了在需要的对象中促进中枢神经系统(CNS)组织中的髓鞘形成的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的IL4I1蛋白。

芳烃受体(AHR)是一种配体活化的转录因子，参与多种过程例如胚胎发生、血管发生、代谢、免疫和癌症的调控。在临床前研究中，吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO1)和/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO2)产生的色氨酸代谢物对AHR的活化，通过增强肿瘤细胞的运动性、失巢凋亡抵抗和克隆存活以及通过抑制抗肿瘤免疫应答来促进肿瘤进展(12)。AHR靶基因表达具有背景特异性(13)，并且需要引入AHR活化的新的生物标志物，它们能够在不同细胞/组织中并对多种多样的AHR配体做出响应以高效检测AHR活化。此外，IL4I1调节和AHR调节的功能含义共享许多共同途径并交叉作用，表明了将IL4I1当作AHR调节病症的潜在生物标志物的重要性，反之亦然。

第一方面，本发明涉及一种检测细胞或对象中AHR调节的方法，所述方法包括检测所述细胞或源自于所述对象的生物样品中IL4I1的生物学状态的变化，其中当与对照细胞或样品例如源自于健康对象、患者或患者组的样品相比时，所述细胞或样品中所述IL4I1的生物学状态的变化指示了所述细胞或对象中IL4I1相关的AHR的调节。

第二方面，本发明提供了一种筛选IL4I1的表达和/或生物学活性的至少一种潜在调节剂的体外方法，所述方法包括将包含IL4I1的样品或表达IL4I1的细胞与至少一种候选调节剂化合物接触并检测所述IL4I1的调节，其中所述调节鉴定了IL4I1的表达和/或生物学活性的潜在调节剂。

优选地，所述方法是一种筛选IL4I1的生物学状态的至少一种调节剂的方法，所述方法包括将至少一种候选调节剂化合物与生物样品接触并检测生物样品中所述IL4I1的生物学状态的变化，其中与不存在所述至少一种调节剂的情况下相比在存在所述至少一种调节剂的情况下所述IL4I1的生物学状态的变化鉴定了调节剂。

第三方面，本发明涉及一种监测对至少一种化合物做出响应的IL4I1的生物学状态的调节的方法，所述方法包括对与至少一种化合物接触的生物样品执行根据本发明所述的方法，并且其中将所述生物样品与未与所述化合物接触的对照样品进行比较。

在这种方法的子方面中，本发明涉及一种监测细胞中AHR的生物学状态的方法，所述方法包括向所述细胞提供至少一种化合物，并检测所述细胞中对所述至少一种化合物做出响应的IL4I1的生物学状态例如表达和/或生物学功能的变化，其中与不存在所述至少一种化合物的情况下相比在存在所述至少一种化合物的情况下所述生物学状态例如表达或生物学功能的变化，指示了所述至少一种化合物对细胞中AHR的所述生物学状态的影响。