[发明专利]用于预防或治疗骨疾病的药物组合物

说明书

本发明提供一种对预防或治疗与破骨细胞和成骨细胞失衡相关的骨疾病，特别是牙周病有用的药物组合物。根据本发明的用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，包含GPR40激动剂和作为GPR40内源性配体的游离脂肪酸。

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物。本发明还涉及GPR40激动剂的用途。

背景技术

GPR40(有时称作FFAR1(游离脂肪酸受体1，free fatty acid receptor 1))是一种在胰腺β细胞和骨相关细胞(破骨细胞、成骨细胞、及其祖细胞等)中表达的、以游离脂肪酸为内源性配体的G蛋白偶联受体，可以通过游离脂肪酸与GPR40的结合来调节表达该受体的细胞的活性。例如，胰腺β细胞通过游离脂肪酸与GPR40的结合而被激活，从而诱导胰岛素的分泌。

另一方面，还已知各种GPR40激动剂(兴奋剂)，其是除游离脂肪酸之外的化合物，可与GPR40结合并能够调节GPR40表达细胞的活性。例如，专利文献1中描述了由特定结构式表示的稠环化合物作为GPR40激动剂，在实施例中，还进一步描述了该化合物在胰腺β细胞分泌胰岛素时具有与游离脂肪酸(γ－亚麻酸)相同程度的活性，因此有可能用于糖尿病的预防或治疗。非专利文件1中描述了用作GPR40激动剂的各种化合物的列表。

专利文献1中描述的稠环化合物之一是称为Fasiglifam(法格列凡，开发代码：TAK-875)的化合物，即[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸。非专利文献2中描述了作为激动剂的Fasiglifam与作为内源性配体的游离脂肪酸结合到GPR40的位点不同(变构位点)；与各自单独作用的情况相比，Fasiglifam与游离脂肪酸同时作用于GPR40时，胰腺β细胞的胰岛素分泌增强等。

在非专利文献3中，通过分子结构模型分析了亚麻酸、Fasiglifam(TAK-875)及其他GPR40激动剂(GW9508、TUG-770、AMG 837、AM 8182、AM 1638)与GPR40的结合模式。非专利文献4中还通过分子结构模型详细描述了Fasiglifam(TAK-875)与GPR40的结合模式。

此外，在非专利文献5中，研究了各种游离脂肪酸、GPR40/GPR120激动剂(GW9508)各自单独对破骨细胞中表达的GPR40及成骨细胞中表达的GPR120的影响；据报道，这些游离脂肪酸及激动剂具有抑制破骨细胞(RANK)与成骨细胞(RANKL)相互作用引起的破骨细胞形成(分化成熟为破骨细胞)的作用等。非专利文献6中还描述了通过对使用GPR40/GPR120激动剂(GW9508)的研究，由于GW9508对GPR40的作用抑制了向破骨细胞的分化，从而预防了卵巢切除引起的骨质流失等。

现有技术文献

专利文献

【特許文献1】WO 2008/001931

非专利文献

非专利文献1：Yonezawa et al.Free Fatty Acids-Sensing G Protein-CoupledReceptors in Drug Targeting and Therapeutics.Current Medicinal Chemistry,2013,Vol.20,No.31:3855-3871

非专利文献2：Yabuki C,Komatsu H,Tsujihata Y,Maeda R,Ito R,et al.(2013)A Novel Antidiabetic Drug,Fasiglifam/TAK-875,Acts as an Ago-AllostericModulator of FFAR1.PLoS ONE 8(10):e76280.doi:10.1371/journal.pone.0076280