[发明专利]用于治疗孤独症谱系障碍的氨基甲酰基环己烷衍生物

说明书

本申请涉及反式‑N‑[4‑[2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪‑1‑基]乙基]环己基]‑N’,N’‑二甲基脲(卡利拉嗪)、其盐、相近类似物、衍生物、药物组合物、代谢物及组合，其基本上用于治疗孤独症谱系障碍的症状，而优选地，本发明的目的为治疗一种或多种孤独症的症状。此外，亦发现卡利拉嗪、其盐、相近类似物、衍生物、药物组合物、代谢物及组合适合用于治疗诸如阿斯波哥尔综合征、非典型孤独症(又称为没有其它说明的综合性精神发育障碍；PDD‑NOS)、雷特综合征、儿童期分裂障碍、注意缺陷多动症(ADHD)及感觉整合功能障碍的病况。

技术领域

本发明涉及用于治疗孤独症谱系障碍的症状的反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]环己基]-N’,N’-二甲基脲(卡利拉嗪(cariprazine))、其盐、相近类似物、衍生物、药物组合物、代谢物及组合。

背景技术

孤独症谱系障碍(ASD)是一种复杂、非常具有挑战性且普遍存在的神经发育疾病，2014年在美国十一个州的小儿人口中的发生频率高达1:34-1:77(平均1:59)(CDC发病率和死亡率每周报告监察摘要，4月27日，2018/67(6):1-23“CDC Morbidity and MortalityWeekly Report Surveillance Summaries,April 27,2018/67(6):1-23”)。根据多项流行病学研究，2012年ASD的患病率估计值的中位数为62/10,000(Elsabbagh等人,AutismRes.2012,5:160-179)。因此，ASD现今被认为是一种全球性、常见、终生的神经发育障碍，其影响约1％的儿童和成人(Brugha等人,Arch.Gen.Psychiatry.2011,68:459-465；Murphy等人,Neuropsychiatr.Dis.Treat.2016,12:1669-1686)。

该疾病的特征为社会交际功能障碍的两个核心症状以及限制性(重复性、刻板)行为和思维(精神障碍的诊断和统计手册，第五版，第50至59页“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition,pp.50-59”)。社交缺损包含异常的社交方式、无法正常来往联络、无法发起和进行互动。联络缺陷可能包括不良整合的语言及非语言联络、眼神交流及肢体语言异常、手势理解缺陷、缺乏面部表情。通常，可能存在建立、维持及理解关系、适应社会状况、分享想象性游戏的障碍，以及对同伴缺乏兴趣。关于其他核心症状群，可以鉴别出刻板或重复性运动移动、坚持相同性和常规性、强度或注意力集中异常的高度固定兴趣、以及异常的感觉反应。

除了所述核心症状外，ASD还常常伴有相关或合并的症状，包括智力残疾、注意力缺乏、活动过强、情绪障碍、癫痫发作、睡眠问题等。另一个经常相关的症状群为易怒，其包含发怒、对他人攻击、自我损伤行为和情绪波动。

由于目前尚无可用于治疗ASD的核心症状的药理学治疗，因此ASD的尚未满足的医疗需求仍极大。虽然尚无被批准用于治疗核心症状的药物，但美国食品和药品监督管理局已批准同类许多可利用药物中仅仅两种抗精神病药—利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole))—用于治疗5至16岁儿童的与ASD相关的易怒。日本亦已批准阿立哌唑用于此目的。尽管已经在临床研究中进行了很大的努力，但直到现在尚无有效的药理学治疗被鉴别以缓解ASD的核心症状群。