[发明专利]使用腺苷脱氨酶碱基编辑器编辑疾病相关基因的方法，包括遗传性疾病的治疗

权利要求书

1.一种治疗受试者的神经系统失调的方法，所述方法包括：向受试者给药(i)腺苷碱基编辑器或编码所述腺苷碱基编辑器的核酸序列和(ii)向导多核苷酸或编码所述向导多核苷酸的核酸序列，

其中所述腺苷碱基编辑器包括可编程的DNA结合结构域和腺苷脱氨酶结构域，

其中所述腺苷脱氨酶结构域包括在SEQ ID NO：2中编号为氨基酸位置82或166或其相应位置的氨基酸取代，

以及其中所述向导多核苷酸引导所述腺苷碱基编辑器在与所述受试者的所述神经系统失调相关的目标基因或其调控组件中实现A至G核碱基改变，从而治疗所述受试者的所述神经系统失调。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述目标基因是α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)基因，并且所述神经系统疾病是贺勒氏症。

3.一种治疗受试者的贺勒氏症的方法，所述方法包括向所述受试者给药(i)腺苷碱基编辑器或编码所述腺苷碱基编辑器的核酸序列和(ii)向导多核苷酸或编码所述向导多核苷酸的核酸序列，其中所述腺苷碱基编辑器包括可编程的DNA结合结构域和腺苷脱氨酶结构域，

其中所述腺苷脱氨酶结构域包括在SEQ ID NO：2中编号为氨基酸位置82或166或其相应位置的氨基酸取代，

以及其中所述向导多核苷酸引导所述腺苷碱基编辑器在所述受试者的α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)基因或其调控组件中实现A至G核碱基改变，从而治疗所述受试者的贺勒氏症。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述给药改善与贺勒氏症相关的至少一种症状。

5.根据权利要求4所述的方法，其中相较于以所述腺苷脱氨酶中没有所述氨基酸取代的碱基编辑器的治疗，所述给药导致与贺勒氏症相关的至少一种症状的更快改善。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述IDUA基因或其调控组件包括与贺勒氏症相关的SNP。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述A至G核碱基改变在与贺勒氏症相关的SNP处。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述与贺勒氏症相关的SNP导致由所述IDUA基因所编码的在SEQ ID NO：4中编号为IDUA多肽或其变体中的W402X或W401X氨基酸突变，其中X是终止密码子。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述A至G核碱基改变将所述与贺勒氏症相关的SNP改变为野生型核碱基。

10.根据权利要求6至8中任一项所述方法，其中所述A至G核碱基改变将所述与贺勒氏症相关的SNP改变为非野生型核碱基，其导致贺勒氏症的一种或多种改善的症状。

11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述与贺勒氏症相关的SNP处的A至G改变将所述IDUA基因所编码的IDUA多肽中的终止密码子改变为色氨酸。

12.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述向导多核苷酸包括与包括与所述贺勒氏症相关的SNP的IDUA基因或其调控组件互补的核酸序列。

13.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中所述腺苷碱基编辑器与单个向导RNA(sgRNA)形成复合物，所述单个向导RNA(sgRNA)包括与包括与所述贺勒氏症相关的SNP的IDUA基因或其调控组件互补的核酸序列。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述sgRNA包括选自由以下所组成的群组的核酸序列：5'-GACUCUAGGCAGAGGUCUCAA-3'、5'-ACUCUAGGCAGAGGUCUCAA-3'、5'-CUCUAGGCGAAGUGUCGC-3'及5'-GCUCUAGGCCGAAGUGUCGC-3'。