[发明专利]用于治疗癌症的与免疫检查点抑制剂组合的肽

说明书

披露了一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物。此外，WNT5A肽或其衍生物可用于在受试者中治疗癌症，其中该受试者对免疫检查点抑制剂有应答。

技术领域

用于在对检查点抑制剂有应答的受试者中治疗癌症的WNT5A肽或其衍生物。

背景技术

免疫系统与癌症之间的联系长期以来一直受到重视。免疫系统通过检测来自病原体或感染/恶性细胞的″非自身″且过度表达的抗原来防御和保护个体；在保护宿主的同时靶向并破坏病原体或感染/恶性细胞；并且它通过适应性免疫应答为后续的防御机制产生免疫记忆。

检查点抑制剂(ICI)是一种阻断所谓的免疫检查点的药物。免疫检查点配体出现在肿瘤细胞和减弱免疫的(immune dampening)免疫细胞的表面上，而同源分子出现在肿瘤反应性免疫系统细胞(如T细胞和自然杀伤细胞)的表面上。这些分子有助于减弱免疫应答并防止免疫系统过度激活。当癌症特异性T细胞不受免疫检查点抑制时，这些T细胞将会杀死癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的免疫检查点的实例包括分子PD-1及其配体PD-L1，以及与共刺激分子CD28竞争结合B7-1/B7-2的CTLA-4。

许多免疫检查点受特定分子与配体对之间相互作用的调节，因此可以使用单克隆抗体或其他药剂来阻断这种相互作用并防止免疫抑制。因此，免疫检查点抑制剂通过其阻断导致T细胞抑制的检查点蛋白分子的能力而用于癌症治疗中。目前已知的ICI的实例阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4；即，伊匹单抗(ipilimumab))、程序性死亡1(PD-1；即，纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab))、或程序性死亡配体1(PD-L1；即，阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、得瓦鲁单抗(durvalumab))。

一些参与免疫检查点的蛋白(以B7-1/B7-2为例)通过共刺激受体CD28的信号传导帮助告知T细胞使其变得活跃，例如当存在感染时。然而，如果T细胞活跃时间过长或对靶标反应不当，它们可能会开始破坏健康细胞和组织，并且免疫检查点分子CTLA-4阻断CD28与B7-1/B7-2之间的相互作用。

一些癌细胞产生高水平的检查点蛋白配体，导致T细胞在理想的情况下本应该攻击癌细胞时关闭(switch off)。因此，癌细胞正在按下免疫系统的停止按钮。这是倾向于对ICI疗法有应答的癌症患者类别。对用检查点抑制剂进行治疗的应答率仍然相对较低，根据癌症类型，该应答率的范围为从15％到40％。

原发性耐药和获得性耐药是进一步改善一些类型的癌症患者的结局的关键临床障碍，并且每种耐药的已知机制都涉及癌症免疫循环的各种组分以及多种信号传导分子和途径之间的相互作用。由于这种复杂性，目前关于耐药机制的知识仍然不完整。克服疗法耐药(therapy resistance)需要彻底了解肿瘤的免疫逃避(immune evasion)的机制。

已经尝试提供组合疗法。例如，已经测试了放射疗法与检查点抑制剂组合以及用检查点抑制剂的组合进行治疗。此类疗法的一个缺点是组合疗法可能比单一治疗对患者的毒性更大。

在此背景下，本发明的一个目的是提供尤其用于治疗癌症的改善的疗法，此类疗法对患者相当无毒或毒性较小并且包括向患者施用依从性更高的治疗剂。本发明的另一个目的是改善检查点抑制剂的效果。

发明内容