[发明专利]以联合施用IL-6抑制剂和CCR2抑制剂为特征的泌尿系统癌症治疗剂

说明书

提供了用于泌尿系统癌症，特别是具有赖氨酸(K)特异性脱甲基酶6A(KDM6A)功能降低的泌尿系统癌症的治疗剂和治疗方法，所述治疗剂和方法的特征在于抑制IL‑6活性和CCR2/CCL2活性两者。

技术领域

本发明涉及用于泌尿系统癌症，特别是具有赖氨酸(K)-特异性脱甲基酶6A(KDM6A)功能降低的泌尿系统癌症的治疗剂，该药物的特征在于联合施用IL-6抑制剂和CCR2抑制剂。

背景技术

膀胱癌是尿路上皮细胞的恶性肿瘤，随着人口老龄化其发病率呈上升趋势。早期浅表癌可通过膀胱肿瘤的经尿道切除术治疗，但其特征是容易复发。此外，晚期肌肉浸润性癌症(muscle invasive cancer)和转移性病例的预后并未得到改善，需要基于分子病理学的新治疗方法。

UTX(广泛转录的三角形四肽重复X染色体(ubiquitously transcribedtetratricopeptide repeat X chromosome)，也称为赖氨酸(K)特异性脱甲基酶6A(KDM6A))是组蛋白H3K27的脱甲基酶，其功能丧失突变已在各种人类肿瘤中报道(非专利文献1)。在突变中，膀胱癌最为常见，前列腺癌和阴茎癌的比例也很高，UTX功能缺陷被认为与泌尿领域的肿瘤发病密切相关(非专利文献2和非专利文献3)。

至于显示Utx参与膀胱癌发病的文章，存在着使用携带Utx突变的人膀胱癌细胞系移植到免疫缺陷小鼠中的实验模型的报道(非专利文献4)；然而，这是使用培养细胞进行异种移植的结果，并且很难说它是反映体内Utx功能缺陷的模型。迄今为止，还没有报道关注于膀胱癌并使用遗传修饰技术对膀胱特异性Utx缺陷(Utx^Δ/Δ)小鼠进行生产和分析的研究。

IL-6是一种细胞因子，也称为B细胞刺激因子2(BSF2)或干扰素β2。它被发现是参与B淋巴细胞活化的分化因子(非专利文献5)，后来被发现是一种影响各种细胞功能的多功能细胞因子(非专利文献6)。已有报道IL-6诱导T淋巴细胞的成熟(非专利文献7)。

CCL2是一种与先天免疫、Th2效应反应、CD4+T细胞分化等相关的趋化因子，也称为CC-趋化因子配体2、单核细胞趋化蛋白1和MCP-1(非专利文献8)。已知CCR2为CCL2的受体。

迄今为止，已有报道在体外阻断在小鼠膀胱癌MB49细胞悬浮培养后获得的成球细胞(sphere-forming cell)(sMB49)中的IL-6，导致成球MB49细胞的浸润能力降低。(非专利文献9)。

此外，已有报道对患有侵袭性乳腺癌的小鼠施用抗IL-6抗体和抗CCL2抗体可抑制癌症浸润并延长存活时间(非专利文献10)。

然而，IL-6抑制剂和CCR2抑制剂联合使用对膀胱癌的治疗效果尚未见报道。

[引用列表]

[非专利文献]

[非专利文献1]van Haaften等人Nature Genetics，第41卷，第5期，2009

[非专利文献2]Van der Meulen等人Epigenetics，第9卷，第5期，2014

[非专利文献3]Lu Wang等人，UTX mutation in Human Cancer.Cancer Cell，2019

[非专利文献4]Ler等人，Science Translational Medicine，9，eaai8321(2017)

[非专利文献5]Hirano,T.等人，Nature(1986)324，73-76

[非专利文献6]Akira,S.等人，Adv.in Immunology(1993)54，1-78