[发明专利]胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂及其类似物的制备方法

权利要求书

1.一种用于制备(glp-1)受体激动剂或其类似物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将二肽片段Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH锚定到树脂上，并对其进行封端，和；

b)使经锚定的片段进行顺序偶联的多个循环；

其中，

多个循环包括：

c)选择性脱保护氨基基团，并在偶联剂的存在下使另一个二肽片段Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH的C-末端偶联至该经锚定且脱保护的片段的N-末端，

-选择性脱保护氨基基团，并在偶联剂的存在下使所得片段偶联至下一个N-保护的氨基酸的C-末端，

-重复所述偶联步骤以获得所需线性胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂或其类似物的氨基酸序列，所述序列包括

所需线性胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂或类似物的氨基酸序列；

d)移除赖氨酸侧链保护基，然后与Fmoc-Glu-OtBu长链脂肪酸偶联，之后进行Fmoc脱保护，并使连接至所述树脂的肽的N-末端与长链脂肪酸偶联；以及从所述树脂上切下所述肽以获得所需的线性粗胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂；和

e)任选地纯化所述粗胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂。

2.一种用于制备利拉鲁肽的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将二肽片段Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH锚定到树脂上并对其进行封端；

b)选择性脱保护经锚定的二肽片段的氨基基团；

c)在偶联剂的存在下使另一个二肽片段Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH的羧基末端偶联至步骤(b)的片段的N-末端；

d)选择性脱保护步骤(c)的片段的氨基基团；

e)在偶联剂的存在下使下一个N-保护的氨基酸的羧基末端偶联至步骤(d)的片段；

f)重复步骤d)和e)以形成具有利拉鲁肽相应氨基酸序列的肽；

g)移除赖氨酸侧链保护基，然后使步骤(f)的肽片段与Fmoc-Glu-OtBu偶联，之后进行Fmoc脱保护，并使连接至所述树脂的N-末端肽与棕榈酸偶联；

h)从所述树脂上切下所述肽以获得线性粗利拉鲁肽；

i)任选地纯化所述粗利拉鲁肽。

3.一种用于制备利拉鲁肽的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将二肽片段Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH锚定到树脂上并对其进行封端；

b)选择性脱保护步骤(a)的片段的氨基基团；

c)在偶联剂的存在下进行以下顺序偶联：二肽片段Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH偶联至氨基酸片段Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH；二肽片段Fmoc-Glu(OtBu)-Gly-OH偶联至氨基酸片段Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH；二肽片段Fmoc-Glu(OtBu)-Gly-OH偶联至氨基酸片段Fmoc-Ala-OH和Boc-His(Trt)-OH，以获得线性粗利拉鲁肽；

d)移除赖氨酸侧链保护基，然后使步骤(c)的肽片段与Fmoc-Glu-OtBu偶联，之后进行Fmoc脱保护，并使连接至树脂的N-末端肽与棕榈酸偶联；

e)从所述树脂上切下所述肽以获得线性粗利拉鲁肽；和

f)任选地纯化所述粗利拉鲁肽。