[发明专利]染色体自动化分析方法

说明书

一种从中期细胞图像中制备核型的自动化或半自动化的方法，所述方法具有提高的准确性，并涉及使用深度卷积神经网络进行染色体分割和染色体分类。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年10月17日提交的发明名称为“Methods for AutomatedChromosome analysis”的美国临时申请62/916,766的优先权，本申请在此引用其全部内容。

背景技术

几十年来，染色体分析一直是遗传诊断的金标准。虽然分子方法已经变得重要，但它们不能提供生物体、器官或活组织检查的遗传状态的“全局”信息。因此，核型分析仍然是通常进行的程序，无论是作为例如在白血病诊断中的初始检测，还是确认通过分子方法获得的结果(例如在结果呈阳性后的非侵入性、基于血液的孕期分子检测)。

简化核型分析的诊断程序引起了人们极大的兴趣，特别是加速人类专家对染色体的分类。此外，有经验的细胞遗传学技术人员也越来越难找到。

虽然已经做出了各种努力来实现染色体分类的自动化，但结果的可靠性并不令人满意。例如，白血病诊断结果的局限性可能是由骨髓样本制备的染色体显带质量差造成的。一些方案需要花费大量精力来准备或调整染色体图像，如Sharma等建议的染色体拉直。基于特征分析(如沿染色体中轴线的强度分布)的染色体自动化识别的错误率通常约为65％每细胞，这意味着一大部分需要手动校正。因此，需要更准确的染色体自动化分析方法。

发明概述

本技术的一个目的是通过将深度卷积神经网络模型应用于中期或其他染色体图像以减少或消除对预处理步骤和用户干预的需要来提高核型分析的分类准确度。

本技术的另一个目的是在核型分析中提供对每个染色体主轴方向的精确估计。对于核型分析，染色体在核型图中垂直和成对排列，便于带型的比较。手动将染色体旋转到短染色体臂向上、长染色体臂向下的垂直方向，与识别染色体类型所用的时间大致相同。因此，自动化类型的分配和定向是非常可取的。

为了实现这两个目的，发明人设计了深度卷积神经网络(deep convolutionalneural network，DNN)，其接受单个染色体并可靠地分配染色体类型并同时提供染色体的方位角。发明人还设计了可用于自动化分割中期细胞的图像中的染色体图像的其他DNN。结果是从中期细胞图像到核型图的过程更加高效，该过程完全自动化或需要大大减少的用户交互。

本技术可以通过以下特征列表进一步总结。

1.一种辅助细胞的中期染色体分类的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)提供中期细胞的数字图像；

(b)将所述图像分割成对象，从而获得所述细胞的中期染色体的数字图像；

(c)使用分类预训练的深度卷积神经网络(deep convolutional neuralnetwork，DNN)分析每个染色体图像，所述深度卷积神经网络包括用于染色体分类的第一输出层和用于染色体旋转的第二输出层，从而获得每个染色体：(i)用于分配一类染色体的概率向量和(ii)在所述中期细胞的所述数字图像中的染色体旋转角度。

2.如特征1所述的方法，其中所述中期细胞的图像中所有染色体的所述概率向量用概率矩阵表示。

3.如特征1或特征2所述的方法，其中所述中期细胞的所有染色体均在所述中期细胞的数字图像中表示。

4.如特征2或特征3所述的方法，所述方法还包括：

(d)将具有最高分配概率的染色体图像分配给该概率预测的类别；以及