[发明专利]基于等位基因频率的功能丧失计算模型

说明书

本公开内容涉及用于精确诊断各种状态的遗传物质诸如从样品中的无细胞DNA测序的基因的计算机技术。所述状态可以包括体细胞纯合缺失、体细胞杂合缺失、拷贝数变异或其他状态。计算机系统可以生成竞争概率模型，每个模型输出遗传物质处于某一状态的概率。每个模型可以在样品训练集上训练以输出遗传物质处于相应状态的概率。在一些实施方案中，所述计算机系统可以使用各种概率分布来生成模型。例如，所述计算机系统可以使用β‑二项式分布、二项式分布、正态(也称为“高斯”)分布或其他类型的概率建模技术。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年2月27日提交的美国临时申请第62/811,159号和于2019年3月25日提交的美国临时申请第62/823,585号的优先权的权益，所述美国临时申请为了所有目的通过引用并入本文。

背景

肿瘤是细胞的异常生长。当细胞(诸如肿瘤细胞)死亡时，片段化的DNA通常释放到体液里。因此，体液中的一些无细胞DNA是肿瘤DNA。肿瘤可以是良性的，也可以是恶性的。恶性肿瘤通常被称为癌症。

癌症是全世界疾病的主要原因。每年，在世界各地，数千万人被诊断为患有癌症，并且多于一半的患者最终因其而死亡。在许多国家，癌症列为继心血管疾病之后第二大最常见的死亡原因。早期检测与许多癌症改善的结局相关。

癌症是由个体正常细胞内突变和/或表观遗传变异的积累引起的，至少其中一些会导致细胞分裂受到错误调节。这样的突变，或遗传物质的状态，通常包括拷贝数变异(CNV)、拷贝数畸变(CNA)、单核苷酸变异(SNV)、基因融合和插入缺失，并且表观遗传变异包括对胞嘧啶6-原子环的第5个原子的修饰以及DNA与染色质和转录因子的关联。

在特定的实例中，杂合性的丢失(LOH)和同源重组修复(HRR)基因(BRCA1/2)的双等位基因拷贝数丢失与肿瘤抑制的功能丧失相关，导致癌症。在许多情况下，感兴趣的基因的特定状态可以告知治疗的类型。例如，基因的一种状态可能对一组药物有响应，而基因的另一种状态可能没有响应。因此，不仅能够诊断癌症和其他疾病，而且能够表征疾病的根本原因是越来越重要的。

癌症通常通过对肿瘤进行活检，然后分析细胞、标志物或从细胞中提取的DNA来检测。基于体液分析的癌症检测研究正在进行中。如果成功，这些测试具有以下优点：它们是非侵入性的，并且可以在不通过活检识别可疑癌细胞的情况下进行。然而，体液中的核酸量非常低的事实使得成功完成这些类型的测试是复杂的。此外，体液中可检测的肿瘤相关无细胞核酸的量还可能使无细胞DNA中癌症的分析和检测变得困难。换句话说，体液中的肿瘤DNA可能被正常DNA污染，使计算分析和检测无细胞DNA样品中肿瘤的特定原因变得困难。

概述

本公开内容涉及提供遗传物质(诸如从样品中无细胞DNA测序的基因)的各种状态的精确诊断的计算机技术。所述状态可以包括基因的突变状态，诸如但不限于体细胞纯合缺失、体细胞杂合缺失、拷贝数变异(“CNV”)(包括特定拷贝数野生型、扩增或丢失)和/或其他状态。精确诊断可以基于状态的一个或更多个概率模型。例如，计算机系统可以生成竞争性模型，每个模型输出遗传物质处于某一状态的概率。

每个模型可以在样品训练集上训练，以输出遗传物质处于相应状态的概率。例如，第一模型可以涉及并输出遗传物质包含特定基因的等位基因体细胞纯合缺失的第一概率。第二模型可以涉及并输出遗传物质包含特定基因的等位基因体细胞杂合缺失的第二概率。其他模型可以涉及并输出遗传物质的其他类型状态诸如CNV的概率。计算机系统可以比较每个竞争性模型的输出，以确定哪个更有可能。例如，计算机系统可以使用竞争性的第一概率和第二概率的对数似然比来确定遗传物质是包括体细胞纯合缺失还是体细胞杂合缺失。