[发明专利]HER2抗体的组合

说明书

本发明涉及直接针对人HER2的氨基酸342‑652之间的表位的HER2抗体与第二HER2抑制剂组合用于HER2相关病症的治疗的用途。更具体地，本发明涉及MAB270或具有与MAB270相同的CDR的抗体与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗组合在HER2阳性癌症中的方法和用途。

技术领域

本发明涉及直接针对人HER2的氨基酸342-652之间的表位的HER2抗体与一种或多种其它试剂组合用于HER2相关病症的治疗的用途。更具体地，本发明涉及MAB270或具有与MAB270相同的CDR的抗体与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗组合在HER阳性癌症中的方法和用途。

背景技术

受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2，也称为原癌基因Neu、Erbb2(啮齿动物)、或ERBB2(人)，是一种在人中由ERBB2基因编码的蛋白质，也经常称为HER2(来自人表皮生长因子受体2，human epidermal growth factor receptor 2)或HER2/neu。

HER2是人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。HER2，一种已知的原癌基因，位于人染色体17的长臂(17q12)。已显示该原癌基因的扩增或过表达在癌症的某些侵袭性类型的发展和进展中起重要作用。

因此近年来，该蛋白质已成为用于包括乳腺癌的许多癌症类型的重要生物标志物和治疗靶标。

ErbB家族由四种质膜结合受体酪氨酸激酶组成。其中之一为EGFR，并且其它成员为表皮生长因子受体，HER3(结合神经调节蛋白；缺乏激酶结构域)和HER4。所有四种都包含细胞外配体结合结构域、跨膜结构域、和细胞内结构域，可以与许多信号传导分子相互作用并表现出配体依赖性和配体非依赖性两种活性。HER2可以与其它三种受体的任意者发生异二聚化(heterodimerize)并被认为是其它ErbB受体的优选二聚化配体(dimerisationpartner)。

二聚化导致受体的细胞质结构域内酪氨酸残基的自磷酸化并起始多种信号传导途径。这些包括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径，磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K/Akt)途径，磷脂酶Cγ-、蛋白激酶C(PKC)-和信号转导和转录激活子(Signal transducer and activator oftranscription,STAT)途径。因此，通过ErbB受体家族的信号传导促进细胞增殖、分化和存活，因此必须受到严格调节以防发生不受控的细胞生长。

HER2基因的扩增或过表达在大约15-30％的乳腺癌中发生。其与增加的疾病复发和不良的预后密切相关。过表达还已知发生在卵巢癌、肠胃(stomach)癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌和侵袭形式的子宫癌例如浆液性子宫内膜癌(uterine serous endometrialcarcinoma)中。例如，HER2在约7-34％的胃癌(gastric cancer)患者中和在30％的唾液腺导管癌(salivary duct carcinomas)中过表达。

已经识别了引起该受体的配体非依赖性激发(firing)的不同结构改变，即使在不存在受体过表达的情况下也是如此。例如，在不存在配体的情况下，在跨膜结构域中由缬氨酸取代谷氨酸可导致该蛋白的构成性二聚化。还已在非小细胞肺癌(NSCLC)中发现HER2突变。

因为其在肿瘤发展中的中心作用，临床中已采用靶向HER2的不同策略：1.)直接针对受体的细胞外结构域的抗体和2.)作用于细胞内激酶结构域的小分子抑制剂。