[发明专利]通过外消旋体混合物的手性分离制备3-氨基-1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的方法在审
| 申请号： | 202080032672.4 | 申请日： | 2020-05-01 |
| 公开（公告）号： | CN113784964A | 公开（公告）日： | 2021-12-10 |
| 发明（设计）人： | C·P·A·查塞恩格;K-H·格林 | 申请（专利权）人： | 英特维特国际股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D405/04 | 分类号： | C07D405/04 |
| 代理公司： | 北京市金杜律师事务所 11256 | 代理人： | 陈文平;吴斌 |
| 地址： | 荷兰博*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 通过 外消旋体 混合物 手性 分离 制备 氨基 氰基四氢吡喃 吡唑 羧酸 方法 | ||
1.一种从对映异构体的混合物中分离制备式VI化合物的方法，
包括通过使用洗脱剂和手性固定相的手性色谱法分离式V的外消旋体混合物，
所述手性固定相选自直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)或直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法的生产率大于2.0KKD。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述的手性固定相是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述的手性固定相是涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述的洗脱剂是乙腈。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法的生产率在约2.0至约6.0KKD的范围内，优选地，在约3.0至约5.0KKD的范围内。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述方法的选择性在约1.0至约4.0的范围内，优选地，在约1.5至约3.5的范围内。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述方法在约20℃至约40℃的温度下进行，优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述方法中外消旋体混合物(V)的浓度为约100g/L至约300g/L，优选地，约200g/L。
10.一种分离基本不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)的方法，所述方法包括：
a)将含有3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的外消旋体混合物(V)吸附到所述手性分离介质上；
b)使溶剂体系以足以从分离介质中洗脱3-氨基-1-[4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯对映体的量通过所述手性分离介质；
c)分离基本不含3-氨基-1-[(3S，4R)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯的3-氨基-1-[(3R，4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-羧酸乙酯(VI)；
其中，所述的手性分离介质是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)或涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的手性分离介质是固定在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的手性分离介质是涂覆在硅胶上的直链淀粉三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，所述溶剂系统包含乙腈。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中，所述方法的生产率为约2.0至约6.0KKD的范围内，优选地，在约3.0至约5.0KKD的范围内。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中所述方法的选择性在约1.0至约4.0的范围内，优选地，在约1.5至约3.5的范围内。
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