[发明专利]通过剪接调节恢复CFTR功能

权利要求书

1.一种合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子由17个-21个连续碱基组成，与具有3849+10Kb C-至-T突变的CFTR基因的前体mRNA转录物具有至少80％的互补性，并且特征在于至少部分地抑制成熟CFTR mRNA中内含子22隐秘外显子的包含，将正确剪接的成熟CFTRmRNA的百分比增加至少约10％；以及将异常剪接的成熟CFTR mRNA的水平降低至少约20％。

2.根据权利要求1所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子与SEQ ID NO:37内的核苷酸序列具有至少80％的互补性。

3.根据权利要求1或2所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子与SEQ ID NO:37内的核苷酸序列具有100％的互补性。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子由19个连续核苷酸碱基组成。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子由18个连续核苷酸碱基组成。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子包含化学修饰的主链，所述化学修饰的主链包括：磷酸酯-核糖主链、磷酸酯-脱氧核糖主链、2’-O-甲基-硫代磷酸酯主链、磷酸二酰胺吗啉代主链、肽核酸主链、2-甲氧基乙基硫代磷酸酯主链、交替锁核酸主链、受约束的乙基主链、硫代磷酸酯主链、N3’-P5’磷酸酰胺、2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸、环己烯核酸主链核酸、三环-DNA(tcDNA)核酸主链及其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子包含含有2’-O-甲基硫代磷酸酯(2’OMP)修饰或2’-甲氧基乙基(2’MOE)修饰的主链。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子包含SEQ ID No:1-25和SEQ ID No:41-44中的一个中所列的核苷酸序列。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子包含SEQ ID No:1-5和SEQ ID No:41中的一个中所列的核苷酸序列。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的合成寡核苷酸分子，所述合成寡核苷酸分子包含序列GAUGGAAGA(SEQ ID NO:38)。

11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至10中任一项所述的合成寡核苷酸分子和药学上可接受的载体。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于口服、鼻、吸入、腹部、皮下、腹膜内或静脉内施用。

13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗有相应需要的受试者的囊性纤维化(CF)。

14.一种用于在有相应需要的受试者中治疗CF的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的合成寡核苷酸，其中所述合成寡核苷酸抑制成熟CFTR mRNA中内含子22隐秘外显子的包含，将正确剪接的成熟CFTR mRNA的百分比增加至少约10％；并且将异常剪接的成熟CFTR mRNA的水平降低至少约20％，从而治疗所述受试者的CF。

15.根据权利要求14所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种或更多种CFTR修饰剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述CFTR修饰剂选自由以下组成的组：CFTR剪接调节剂、翻译通读剂、CFTR扩增剂、CFTR增强剂和CFTR校正剂。