[发明专利]S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式

说明书

本发明的各方面涉及S‑(N,N‑二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式，制备该盐形式的方法，包含所述盐形式的药物组合物。本发明也涉及预防或治疗谷氨酸相关性障碍的方法，包括向受试者给予治疗有效量的所述盐形式。

背景技术

酒精使用障碍(AUD)是一种复杂且破坏性的疾病，以1年的时间段影响13.9％的美国人并且引起一系列医学、心理学、社会、经济和个人问题。饮酒问题每年花费美国社会超过2490亿美元且每年导致约88,000例死亡(Centers for Disease Control andPrevention,2013)。在开发AUD的有效治疗特别是药物中已有进展。特别地，美国食品药物局(FDA)已批准四种药物用于酒精依赖：双硫仑，口服纳曲酮，长效可注射纳曲酮，和阿坎酸。此外，在欧洲the European Medicines Agency批准纳美芬用于治疗酒精依赖。

数种因素促进AUD的发展。它们的不统一性对开发宽泛有效的药物治疗性干预带来挑战。目前的证据支持数个神经递质系统在与AUD有关的神经生物学功能障碍中起作用。它们包括中脑缘多巴胺能机理，血清素能、γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能的神经传递异常，以及阿黑皮素原(POMC)肽比如内源阿片类物质的作用。额外地，在应激应答系统中重要的许多其它神经递质也有牵涉。

双硫仑(DSF)是醛脱氢酶(ALDH)抑制剂，其已用于治疗酒精(乙醇)滥用和酒精中毒超过65年(Hald and Jacobson.1948.Lancet 2,1001-04)。DSF对肝线粒体ALDH₂的抑制阻断酒精代谢的第二步。从而，乙醇的任何随后消耗引起毒性中间体乙醛的蓄积。在用DSF治疗的患者服用乙醇的情况下，这产生称为双硫仑-乙醇反应(DER)的不良作用。特别地，乙醛蓄积引起潜在的全身性血管舒张应答，其症状是比如面红、头痛、恶心和心动过速。

纳曲酮以商品名ReVia和Vivitrol销售，是阿片类物质受体的竞争性拮抗剂；而阿坎酸以商品名Campral销售，据信是作为NMDA受体拮抗剂和GABA受体正别构调节剂起作用的药物。

AUD包括多种神经生物学机理且经过复杂基因和环境相互作用，展示各种表型。因为这种不统一性，所以不存在对每个人和每种情况都有效的药物。从而，需要发现和开发新的、更有效的、生物可获得的和良好耐受的药物来阻止人类服用乙醇和治疗谷氨酸相关性障碍，同时避免与ALDH₂抑制以及与其有关的DER有关的不利副作用。

发明概要

在一方面，本公开是基于发现S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽(氨基甲酸硫酮(carbamathione))的盐形式改善氨基甲酸硫酮溶解度和氨基甲酸硫酮的其它生理化学特性。

因此，在第一方面，本公开涉及S-(N,N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽的盐形式，其中所述盐选自乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、萘磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、山梨酸盐、苯磺酸盐、环己氨磺酸盐、琥珀酸盐、甲苯磺酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、地阿诺盐、胆碱盐、钠盐、钾盐、二乙基铵盐、葡甲胺盐、吡哆醇盐、三(羟基甲基)铵盐、N-环己基氨基磺酸盐、樟脑-10-磺酸盐、萘二磺酸盐和喹哪啶酸盐，其溶剂化物、多晶型物、水合物或其混合物。

在又一方面，本公开涉及药物组合物包含：(i)治疗有效量的根据本发明第一方面的盐形式，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物；和(ii)至少一种药学上可接受的载体。

在又一方面，本公开涉及药物组合物包含：(i)30mg至4000mg的根据本发明第一方面的盐形式，其中所述盐形式是结晶、共晶、半晶或无定形，或其溶剂化物、多晶型物、水合物或混合物；和(ii)至少一种药学上可接受的载体。