[发明专利]干燥微粒

说明书

本发明涉及药物组合物，且具体地涉及包含干燥微粒形式的载有抗体分子的聚合物微球的缓释药物组合物。所述干燥微粒和包含所述干燥微粒的药物组合物在制造过程中和储存时是稳定的，并表现出令人感兴趣的缓慢释放特征。此外，本发明涉及制备所述干燥微粒的方法。

发明领域

本发明涉及药物组合物，且具体地涉及包含干燥微粒形式的载有抗体分子的聚合物微球的缓释药物组合物。所述干燥微粒和包含所述干燥微粒的药物组合物在制造过程中和储存时是稳定的，并表现出令人感兴趣的缓慢释放特征。此外，本发明涉及制备所述干燥微粒的方法。

技术背景

通常，皮下地或静脉内地施用治疗性蛋白，诸如抗体。尽管如此，如果通过这些侵入性途径重复施用这些药物，患者和医师可能由于疼痛和不便而不愿意使用这些药物。不幸的是，在售的大多数治疗性蛋白需要频繁施用。

一种可以改善给定药物的定量施用方案的制剂形式是持续释放(也被称作缓慢释放)形式：该形式允许通常包封在聚合物基质中的药物缓慢释放，可能历时几个月。非常常见地，在这样的缓释制剂中，在达到稳定的释放曲线之前会释放大量的初始药物：这称为突释。突释导致高初始药物递送并可能导致不良副作用。

在各种可用的持续释放制剂形式中，干粉组合物，诸如干燥微粒组合物，是充分确立的。然而，当涉及到它们用于施用治疗性蛋白的用途时，它们存在一些缺陷。实际上，蛋白经常发生聚集和低可提取性，这大大降低了干燥微粒组合物的效率。当配制为干燥微粒的治疗性蛋白是抗体分子时，尤其如此。

用于制备含有治疗性蛋白的相对稳定的干燥微粒的一种方法是喷雾干燥。它是一种将基于液体的制剂转化为干粉的过程，其中将呈微滴的液体制剂喷雾到热干燥介质(通常是空气或氮气)中。该过程会提供增强的对颗粒尺寸、尺寸分布、颗粒形状、密度、纯度和结构的控制。要喷雾干燥的组合物通常包含多元醇。尽管如此，该技术具有一些缺点，例如由于颗粒粘附在喷雾干燥设备的内壁上而导致的附聚问题和低产率。

用于喷雾干燥的起始原料通常是乳液。双乳液技术(例如水包油包水(WOW)、水包油包固体(SOW))通常用于生产具有持续释放性能的载有蛋白的聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)微粒。然而，大量蛋白可能损失到外部水相中，从而导致药物载荷(drug loading，DL)的显著降低(Wang J.等人，2004)。油包水(w/o)乳液的喷雾干燥似乎是生产载有蛋白的微粒的合适替代方案。实际上，喷雾干燥是可再现的且易于放大的一步法。此外，与双乳液技术相比，油包水(w/o)乳液的喷雾干燥避免了外部水相的存在，这可能导致具有更高DL的微粒的产生(Giunchedi等人，2001)。使用多克隆免疫球蛋白G作为抗体模型，这种方案已成功用于生产具有持续释放性能的高蛋白负载微粒。尽管如此，当将该方法应用于单克隆抗体(mAb)时，通过在包封过程中形成高分子量物质(HMWS)，观察到稳定性问题。表面诱导的聚集(mAb与有机相的接触)被假设为mAb不稳定性的主要原因。应避免这些HMWS，因为它们可以诱导免疫原性，从而影响产品的安全性和功效(Moussa等人，2016)。

对于任何类型的制剂(液体、冷冻干燥的、喷雾干燥的等)，通常使用非离子型表面活性剂(诸如聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188)来稳定mAb以防止表面诱导的聚集。但是，该类型的表面活性剂，更具体是基于聚氧乙烯的表面活性剂，由于与蛋白形成混合胶束，在长期储存过程中表现出一些缺点，例如稳定性问题。在该背景下，例如为此目的，环糊精已作为替代赋形剂出现(Pai等人，2009；Serno等人，2010；US5997856)。尽管如此，当用于喷雾干燥制剂中时，环糊精没有预期的性能，也没有预期的对蛋白的稳定性作用(Johansen等人，1998)。此外，它具有一些缺点，例如它会吸附水。

为缓释组合物要考虑的其它方面是包封效率、药物载荷及其对初始“突释”的影响(Han等人，2016)。