[发明专利]MAGEA1特异性T细胞受体及其用途

说明书

本发明涉及对MAGEA1衍生肽特异的分离的T细胞受体(TCR)和包含TCR的功能部分的多肽。进一步涉及多价TCR复合物、编码TCR的核酸、表达TCR的细胞和包含TCR的药物组合物。本发明还涉及用作药物的TCR，特别是用于治疗癌症的TCR。

技术领域

本发明涉及对MAGEA1衍生肽特异的分离的T细胞受体(TCR)和包含TCR的功能部分的多肽。进一步涉及多价TCR复合物、编码TCR的核酸、表达TCR的细胞和包含TCR的药物组合物。本发明还涉及用作药物的TCR，特别是用于治疗癌症的TCR。

背景技术

MAGEA1，也称为黑色素瘤相关抗原1(Melanoma-Associated Antigen 1)，是编码许多彼此具有高度同源性的蛋白质的MAGEA基因家族的成员。MAGEA抗原属于癌症/睾丸抗原(CTA)家族，并且是第一种在分子水平上鉴定的人类肿瘤相关抗原(Science 1991.254:1643-1647/再版于J.Immunol.2007；178:2617-2621)。MAGEA基因家族包括位于染色体Xq28上的12种高度同源的基因。它们的表达在不同组织学来源的癌症中始终能检测到，例如非小细胞肺癌、膀胱癌、食道癌、头颈癌和肉瘤，以及骨髓瘤、某些类型的乳腺癌，并且还在生殖细胞中检测到(Front Med(Lausanne).2017；4:18.)。MAGEA1是一种细胞溶质/细胞质蛋白，并且衍生自MAGEA1蛋白的肽在MHC I类背景下(即HLA分子上)呈递。更具体地，MAGEA1衍生表位在HLA-A2分子上呈递，表明了抗原免疫原性和作为癌症免疫治疗靶标的这种适用性。在免疫治疗领域已经靶向MAGEA蛋白进行了的大量临床试验(clinicaltrials.gov)。MAGEA1在多种肿瘤实体如黑色素瘤和肺癌(Lancet Oncol 2003；4:104–09)和大量患者中的表达与所描述的抗原免疫原性的组合使得MAGEA1成为T细胞介导的免疫治疗的有希望的靶标。使用过继细胞转移(ACT)的癌症免疫治疗的原理能够利用患者自身的免疫系统进行高度肿瘤特异性的癌症治疗。ACT使用离体扩增的自体(患者来源的)T细胞，该细胞经遗传改造以表达对源自细胞内蛋白(例如MAGEA1)的限定表位具有特异性的T细胞受体(TCR)。因此，仍然需要仅靶向肿瘤特异性/限制性抗原MAGEA1并因此具有用于癌症免疫治疗的特殊潜力的高效TCR。因此，需要针对这种靶向MAGEA1的特异性TCR。

发明内容

本发明的一个目的是提供对MAGEA1特异的T细胞受体(TCR)。

在一个具体实施方案中，分离的TCR包含：包含具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3的TCRα链，包含具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR3的TCRβ链。

TCR特异性识别氨基酸序列SEQ ID NO:1或其片段。

在具体实施方案中，TCR特异性识别SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HLA-A2和/或HLA-A26结合形式，优选HLA-A2结合形式。更具体地，TCR特异性识别由选自由HLA-A*02:01、HLA-A*02:02、HLA-A*02:04、HLA-A*02:16、HLA-A*02:17和HLA-A*26:01组成的组的基因编码的分子呈递的SEQ ID NO:1的氨基酸序列，更优选地TCR特异性识别由选自由HLA-A*02:01、HLA-A*02:04、HLA-A*02:16和HLA-A*02:17组成的组的基因编码的分子呈递的SEQ IDNO:1的氨基酸序列，甚至更优选地TCR特异性识别由HLA-A*02:01编码的分子呈递的SEQ IDNO:1的氨基酸序列。

本发明的TCR特别有用，因为其表现出高肿瘤细胞识别能力、高肿瘤细胞杀伤能力和高功能亲合力。此外，TCR没有表现出Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的大量分泌，这有利于有效的肿瘤消退。