[发明专利]脂肪酸合成酶、其抑制剂和修饰物及其用途

说明书

在第一方面，本发明涉及来源于脂肪酸合成酶蛋白复合物的新鉴定的γ‑亚基的新重组多肽。另外，本发明公开了包含这些新的重组多肽的脂肪酸合成酶蛋白复合物以及编码这些多肽的核酸分子。进一步，本发明描述了含有编码本发明多肽或表达本发明多肽的核酸分子的宿主细胞。另外，本发明公开了分离的脂肪酸合成酶蛋白复合物，其含有新鉴定的γ‑亚基。此外，本发明公开了用于确定能够抑制FAS蛋白复合物中存在的酮还原酶、烯酰还原酶或丙二酰/棕榈酰转移酶的候选化合物的适用性的方法以及用于设计所述酶的抑制剂的方法。最后，本发明涉及抑制剂及其在医药应用中的用途。

技术领域

在一个方面，本发明涉及新重组多肽，其衍生自脂肪酸合成酶蛋白复合物的新鉴定的γ-亚基(subunit)。另外，公开了包含这些新重组多肽的脂肪酸合成酶蛋白复合物以及编码这些多肽的核酸分子。进一步，描述了含有编码本发明多肽或表达本发明多肽的核酸分子的宿主细胞。另外，公开了分离的脂肪酸合成酶蛋白复合物，其含有新鉴定的γ亚基。而且，公开了用于确定能够抑制FAS蛋白复合物中存在的酮还原酶、烯酰还原酶或丙二酰/棕榈酰转移酶的候选化合物的适用性的方法以及用于设计所述酶的抑制剂的方法。最后，本发明涉及抑制剂及其在医药应用中的用途。

背景技术

脂肪酸合成酶是一种催化脂肪酸合成的多酶蛋白质。迄今为止所记载的，酵母菌中的所述酶是由两个多功能亚基组成的酶系统，其中底物通过α亚基编码的ACP结构域从一个功能域递送到下一个功能域。脂肪酸合成酶(FAS)在NADPH存在下催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A合成棕榈酸。

描述了两类FAS。即，FAS的I型系统利用单一或两个大的多功能多肽，其在动物和真菌中都是很常见的。I型脂肪酸合成酶系统也可以在一个细菌亚群、即棒状杆菌、分枝杆菌和诺卡氏菌中被发现。在这些细菌中，FAS I系统产生棕榈酸，并与下文所述的FAS II系统合作，以产生更多种类的脂质产品。

FAS II型存在于古细菌和细菌中，其特点是利用离散的单功能酶以用于脂肪酸的合成。FASⅡ的这种路径的抑制剂作为可能的抗生素正在研究中。酵母菌脂肪酸合成酶作为I型FAS被描述为2.6MDa桶状(barrel-shaped)复合物，应由两个独特的多功能亚基(subunits)α和β组成。描述了所述α和β单元(unit)以α₆β₆结构排列。这种酶复合物的催化活性涉及α-亚基和β-亚基之间酶反应的协调系统。有人认为该酶复合物由六个脂肪酸合成功能中心组成。一般来说，FAS被认为是治疗包括癌症在内的各种疾病的合适靶点，因为FAS在例如乳腺癌等中上调。