[发明专利]含N杂芳基衍生物及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物

说明书

本发明涉及一种含N杂芳基衍生物和一种包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。所述衍生物对各种蛋白激酶表现出很高的抑制活性，特别是对ret原癌基因(RET)酶有很好的抑制能力，并且对表达RET融合基因的甲状腺髓样癌细胞和肺癌细胞的增殖有很好的抑制作用，因此该衍生物可以有效地用于治疗癌症，例如甲状腺髓样癌或肺癌，特别是可以有效地用于治疗表达RET融合基因的癌症。

技术领域

本发明涉及一种含N杂芳基衍生物和包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。

背景技术

癌症的发展与各种环境因素有关，包括化学物质、辐射和病毒，以及与肿瘤基因、肿瘤抑制基因、细胞凋亡和DNA恢复相关的基因的变化等，而最近，对此类癌症分子机制的理解使得靶向抗癌治疗成为可能，这是一种新的治疗方法。

靶向治疗剂通常被设计为通过靶向癌细胞特有的分子来发挥作用，并且分子靶点是与信号转导途径、血管生成、基质、细胞周期调节剂、细胞凋亡等相关的基因。目前在治疗中用作重要靶向治疗剂的实例包括“信号转导途径抑制剂”，包括酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂。

蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化是细胞内信号转导的一个重要因素。能够催化这种反应的酶称为酪氨酸激酶。大量跨膜受体包括具有酪氨酸激酶活性的结构域，并被归类为受体酪氨酸激酶(RTKs)。

RTKs在细胞生长、分化、存活和程序性细胞死亡等各种过程中传递细胞外信号。为了响应与细胞外配体的结合，RTKs通常识别RTKs的二聚化和磷酸化形式，并通过相互作用效应物诱导细胞内信号传导和自磷酸化。这个RTK家族有许多成员，其中一个是RET原癌基因，它编码在转染(RET)过程中重新排列的120kDa蛋白质。RET是胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族的生长因子受体。两种RET配体已被鉴定；GDNF和中性蛋白(NTN)。当其配体与共受体结合时，RET被激活，然后复合物与RET相互作用(Eng,1999 Journal ClinicalOncology:17(1)380-393)。

这种激活使酪氨酸残基中的RET磷酸化，并通过RAS-RAF和PI3激酶途径以及其他可能的途径诱导细胞生长和分化的信号。

众所周知，激活RET的点突变诱发三种相关的显性遗传癌症综合征；2A型和2B型多发性内分泌肿瘤(MEN2A和MEN2B)和家族性甲状腺髓样癌(FMTC)(Santoro等人，2004Endocrinology:145,5448-5451)。

在几乎所有MEN2A病例和一些FTMC病例中，半胱氨酸取代发生在近膜富含半胱氨酸结构域中，而在95％的MEN2B中，单点突变发生在激酶结构域(M918T)的密码子918处。密码子918被认为位于催化核心中的底物识别袋上。该位点的突变被认为通过改变RET催化结构域的活性环结构在结构上激活RET。在散发性髓样癌中也发现M918T突变，这与进行性疾病的表型有关。体外研究表明，突变会影响底物特异性，因此RET识别并磷酸化非受体酪氨酸激酶(如c-src和c-abl)优选的底物(Eng等人，1996 JAMA276,1575-1579；Ponder等人，1999 Cancer Research59,1736-1741；Schilling等人，2001 International Journal ofCancer95,62-66；Santoro等人，1995 Science267,381-383；Zhou等人，1995 Nature273,536-539)。

由于RET基因上的突变在大多数MEN2家族中被发现，因此它们能够进行分子诊断测试，也可能有助于确认临床诊断。RET突变检测可使用基于聚合酶链反应的方案进行，其中扩增目标轴突序列用于直接测序或限制性内切核酸酶消化(Zhong等人，2006 ClinicaChimica Acta364,205-208)。