[发明专利]治疗卵巢恶性横纹肌样瘤和高钙血症型卵巢小细胞癌的方法

说明书

本公开提供一种在需要其的受试者中治疗恶性横纹肌样瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的(S)‑N‑羟基‑2‑(2‑(4‑甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑‑5‑甲酰胺以及其药学上可接受的盐。在所述方法的某些实施方案中，所述恶性横纹肌样瘤是高钙血症型卵巢小细胞癌(SCCOHT)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月26日提交的美国临时申请第62/824,275号和2019年3月29日提交的美国临时申请第62/826,270号的优先权，所述申请各自的内容通过引用并入整体本文。

技术领域

本公开内容涉及小分子疗法、癌症和治疗罕见癌症类型的方法的领域。

背景技术

高钙血症型卵巢小细胞癌(SCCOHT)是一种在年轻女性中诊断出的罕见的、侵袭性的卵巢癌。当SCCOHT扩散到卵巢以外时通常是致命的。在所有卵巢癌诊断中SCCOHT占比不超过1％，在迄今为止的文献中报告的病例不到300例。Estel等人，Arch Gynecol Obstet284：1277-82(2011)和Young等人，Am J Surg Pathol 18：1102-16(1994)。诊断时的平均年龄为23岁，并且与更常见类型的卵巢癌患者不同的是，这些女性中的大多数都显现疾病早期。Harrison等人，Gynecol Oncol 100：233-8(2006)。虽然大多数患者在诊断时疾病仅限于卵巢，但是在诊断后2年内复发并死亡，无论分期如何，长期生存率仅为33％。Seidman,Gynecol Oncol 59：283-7(1995)。虽然没有可靠的辅助治疗改善结果，但多化合物的化疗据认为可以延长生存期。Estel等人，Arch Gynecol Obstet 284：1277-82(2011)和Pautier等人，Ann Oncol 18：1985-9(2007)。

起源的组织仍然是推测性的，SCCOHT仍被世界卫生组织归类为混合型肿瘤。大多数肿瘤是单侧的，超过10cm的尺寸因为症状较早发作导致分期迁移从而可能对预后有利。Estel等人，Arch Gynecol Obstet 284：1277-82(2011)。组织学分类可能具有挑战性，通常表达的免疫组织化学标志物(例如CD10、WT1和钙网膜蛋白)可与可检测到的抑制素，S100的缺失和嗜铬粒蛋白的表达相结合使用以排除组织学类似物。McCluggage,Adv Anat Pathol11：288-96(2004)。

最近的研究表明SWI/SNF(BAF)染色质重构复合物是主要的肿瘤抑制因子，因为在多种癌症中已经鉴定出在至少7个SWI/SNF亚基中的频繁的失活突变。发现SWI/SNF复合物的基因与待鉴定的第一染色质重构复合物之一相关，所述染色质重构复合物的许多亚基在从酵母到人类中是保守的。在哺乳动物细胞中，SWI/SNF复合物由11至15个蛋白亚基组成，所述蛋白亚基包括SNF5(SMARCB1)和两种相互排斥的ATP酶，BRG1(SMARCA4)或BRM(SMARCA2)之一。SWI/SNF染色质重构复合物的亚基中的基因改变是若干癌症的肿瘤发生中的关键机制。以横纹肌样瘤为例，其中核心SWI/SNF基因SMARCB1的频繁双等位基因缺失可能是癌发生的主要驱动因素。重要的是，多至20％的患有横纹肌样瘤的患者携带在SMARCB1中的种系杂合突变，以及在缺少SMARCB1突变的患者中携带SMARCA4的失活的种系突变。然而在体细胞水平上，SMARCA4是癌症中最常发生突变的SWI/SNF亚基。

尽管SCCOHT的突变情况尚不清楚，但SCCOHT和横纹肌样瘤(两者都是具有原始组织学特征、二倍体细胞遗传学和有时家族性的高度侵袭性的儿科肿瘤)之间的相似性表明它们可具有相似的分子遗传学。对某些癌症例如，横纹肌样瘤和SCCOHT的有效治疗存在长期且未满足的需求，这些癌症可能是由于SWI/SNF染色质重构复合物的亚基的基因改变或功能丧失所引起的导致EZH2依赖性的癌发生。

发明内容