[发明专利]细胞竞争调控剂

说明书

本发明提供细胞竞争调控剂，该调控剂含有：包含MHC Ia类的α3结构域的蛋白或抗LILRB3的激动剂抗体、或抑制MHC Ia类与LILRB3的结合的物质。

技术领域

本发明涉及用于调控细胞竞争的新型调控剂。

背景技术

细胞竞争原本是于1975年在果蝇中发现的(非专利文献1)，由果蝇研究者进行了研究。关于在哺乳类细胞中是否也存在同样的竞争现象，直至最近也未明确，但在2009年本发明人的小组在世界上首次报道了哺乳类中也会产生细胞竞争(非专利文献2)，目前已明确了：细胞竞争是在各种生理/病理过程中产生的、维持细胞社会的恒定性(homeostasis)所必需且普遍的现象。另外，根据最近的研究，关于在细胞竞争中成为败者的细胞是如何从组织中清除、或其分子机理，逐渐积累了见解(非专利文献3)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Morata, G.等人, Dev. Biol., 1975; 42: 211-221；

非专利文献2：Hogan, C.等人, Nat Cell Biol. 2009 Apr; 11(4): 460-7；

非专利文献3：Maruyama T.等人, Curr Opin Cell Biol. 2017; 48: 106-112。

发明内容

发明所要解决的课题

然而，关于“基于抗原呈递的上皮细胞清除能力的引发机制”这种细胞间的识别机制、或细胞间通讯分子，迄今为止尚未完全明确。因此，本发明的课题在于：阐明参与哺乳类的细胞竞争的、担负“基于抗原呈递的上皮细胞清除能力的引发机制”的分子实体，提供利用该机制的细胞竞争调控剂、或使用了该调控剂的细胞竞争的调控方法。

如上所述，人体内(我们的体内)产生的癌症的80%以上来自上皮细胞。因此，产生了以下的想法：通过将“基于抗原呈递的上皮细胞清除能力的引发机制”应用于医疗，能否发展为以“在致癌前去除突变细胞”的超早期癌症治疗为对象的预防性医疗；另外，即使对于晚期癌症，通过利用上述机制去除癌细胞，能否也适用于癌症的治疗。为了阐明上述机制，本发明人首先着眼于癌基因RasV12，已知通过将其导入至上皮细胞而促进细胞竞争。将该基因导入至来自人皮肤的细胞株并使RasV12在该细胞内表达时，发现了主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex) (以下，称为“MHC”。) I类的细胞膜表达得到促进。从该见解出发，本发明人考虑MHC I类(MHC class I)与细胞竞争是否相关，使RasV12在已知抑制MHC-I的表达的TAP1缺失细胞中表达时，显示出细胞竞争没有得到促进、即MHC I类的细胞膜表达对细胞竞争是必要的。接下来，着眼于狗的MHC-I即DLA，在使RasV12导入株缺损各DLA时，显示出作为MHC-Ia的DLA88在细胞竞争中起到必须的作用。因此，即使对细胞给予DLA88的全长肽，细胞竞争也未得到促进，但对细胞给予由构成胞外结构域的3个结构域中的α3结构域构成的肽片段时，意外地发现了细胞竞争得到促进、即MHC-Ia的α3结构域对细胞竞争较为重要的新见解。

从上述见解出发，在MHC I类与其受体的相互作用和细胞竞争是否相关的推测下，尝试确定MHC I类的受体时，发现了免疫球蛋白样受体LILRB3 (白细胞免疫球蛋白样受体(leukocyte immunoglobulin-like receptor), 亚家族B, 成员3)作为MHC I类的受体起作用。因此，着眼于LILRB3进行研究时发现了：(i) 若敲除上皮细胞膜上的免疫球蛋白样受体LILRB3 (白细胞免疫球蛋白样受体, 亚家族B, 成员3)，则异常细胞清除能力下降；另外，(ii) 包含LILRB3的D1～D4这4个免疫球蛋白结构域中的D1-D2结构域的重组蛋白与包含MHC 1a类的α3结构域的重组蛋白结合；以及(iii) 包含LILRB3的D1-D2结构域的重组蛋白对基于细胞竞争的异常细胞显示抑制效果。根据这些见解进一步进行研究，结果完成了本发明。

用于解决课题的手段