[发明专利]焦谷氨酸淀粉样蛋白-β的抗体及其用途

说明书

本发明提供了结合到3pE Aβ的抗体或其抗原结合片段以及制备和使用该抗体或其抗原结合片段的方法，包括在制剂、施用和试剂盒方面的用途。所公开的抗体及其抗原结合片段以及方法可用于阿尔茨海默病或其他β‑淀粉样蛋白相关疾病的诊断、预后和治疗。

技术领域

本发明涉及淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的抗体领域和使用该抗体的治疗方法。具体地讲，抗体可用于鉴定和治疗淀粉样蛋白相关疾病。

以电子方式提交的参考序列表

本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS-Web以电子方式提交，文件名为“JAB7013USPSP Sequence Listing”并且创建日期为2019年3月11日，并且大小为76kb。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是退行性脑障碍，其特征在于渐进性的记忆、认知、推理、判断和情感稳定性的丧失，该丧失逐渐导致极度精神衰退和最终的死亡。阿尔茨海默病是老年人渐进式心智衰退(失智症)的常见原因。阿尔茨海默病在世界范围内都已发现，并且代表了主要的公共健康问题。据估计仅在美国该疾病当前影响超过约五百万人。目前它是不可治愈的，并且任何治疗均不有效地预防AD或逆转其症状或过程。

患有AD的个体的脑显示出称作淀粉样蛋白斑、淀粉样蛋白血管病(淀粉样蛋白在血管中沉积)和神经原纤维缠结的特征性病变。一般在脑的对于记忆和认知功能重要的几个区域中发现大量的这些病变，特别是淀粉样斑块和神经元纤维缠结。淀粉样斑块和淀粉样血管病也表征患有三体型21(唐氏综合征)、弥漫性路易体疾病和遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变性(HCHWA-D)的个体的脑。

淀粉样蛋白斑的主要组分是多种淀粉样蛋白-β(Aβ)肽，它们由β-淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的切割产生。假设Aβ肽在脑中的沉积是导致AD的疾病级联中的早期且必要的步骤。淀粉样蛋白前体蛋白和早老蛋白基因中鉴定出导致改变的Aβ产生并导致家族早期起始AD的突变提供了改变的淀粉样蛋白代谢是构成该疾病基础的致病过程中的中心事件的有力证据。

在第三个残基上具有焦谷氨酸盐的淀粉样蛋白-β肽(3pE Aβ)是沉积在AD患者脑中的主要物质。3pE Aβ存在于AD中的几乎所有弥散性和成熟斑块中，是代谢稳定的并且可在斑块接种和稳定两者中起作用(Cynis等人，Molecular Neurodegeneration，2016；11:48)。尚未报道CSF或血浆中3pE Aβ的可检测量，因此表明靶肽是病理特异性的(DeMattos等人，Neuron，2012；76:1-13)。选择性地结合到3pE Aβ的抗体可用于免疫疗法。

发明内容

如所体现和全面描述的，本发明涉及结合到在第三个残基上具有焦谷氨酸盐的淀粉样蛋白-β(3pE Aβ)的抗体及其抗原结合片段，产生结合到3pE Aβ的抗体或其抗原结合片段的方法，使用此类抗体或其抗原结合片段的测定方法，以及本发明的抗体或其抗原结合片段在制造用于治疗阿尔茨海默病和其他β-淀粉样蛋白相关疾病、延迟其发作或逆转其至少一种病理或症状的药物方面的用途。与不包含3pE的Aβ肽相比，本发明的抗体优先结合包含3pE的Aβ肽。

具体地讲，本文描述的是分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，包含具有以下多肽序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3以及轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3：

a.分别为SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6；

b.分别为SEQ ID NO:1、7、3、4、5和6；

c.分别为SEQ ID NO:1、7、3、8、5和6；

d.分别为SEQ ID NO:1、2、3、8、5和6；