[发明专利]基于CP2C靶向肽的抗癌剂

说明书

本发明涉及基于CP2c靶向肽的抗癌剂。根据本发明的CP2c靶向肽与转录因子CP2c结合以便抑制包含CP2c的转录因子复合物(CP2c同四聚体和CP2c/CP2b/PIAS1异六聚体)的形成，从而诱导癌细胞特异性细胞死亡，并且将脂肪酸与该肽结合以确保使其能够在体内长期维持的稳定性。

技术领域

本发明涉及基于CP2c靶向肽的抗癌剂。

背景技术

虽然已开发和使用了许多蛋白质/肽类抗癌剂和基于低分子化合物的抗癌剂，但其在体内不是选择性地仅作用于癌细胞，而是对正常细胞也产生严重的副作用，并且其作用由于药物抗性癌细胞的出现有时是不显著的。另外，开发中的许多蛋白质/肽类抗癌剂具有在体内的短的半衰期，因此正在进行多种研究以克服该问题。同样地，尽管全世界竞相进行努力以开发抗癌药物，但尚未开发出在体内稳定性、安全性和药物抗性方面没有问题的抗癌药物。因此，发现可确保体内长期稳定性、仅选择性除去多种类型的癌细胞，并且作用于药物抗性癌细胞的药物，将在全世界范围内是高度有益的。

发明内容

待解决的技术问题

本发明是鉴于上述问题进行的，其中重点是提供基于CP2c靶向肽的抗癌剂，该抗癌剂能够确保体内长期稳定性、仅选择性除去多种类型的癌细胞并且还作用于药物抗性癌细胞。

技术方案

根据本发明，CP2c靶向肽是指与转录因子CP2c结合以抑制包含CP2c的转录因子复合物(CP2c同四聚体和CP2c/CP2b/PIAS1异六聚体)的形成，从而诱导癌细胞特异性细胞死亡的肽。CP2c靶向肽对应于Tyr-Pro-Gln-Arg(SEQ ID NO：1)，其是仅由抗癌作用所必需的氨基酸组成的尺寸最小的肽。因此，基本上包含这四个氨基酸并且通过与CP2c蛋白相互作用来表现出抗癌作用的肽可用作根据本发明的CP2c靶向肽。

根据本发明的CP2c靶向肽可以是由包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的4至20个氨基酸组成的肽。优选地，根据本发明的CP2c靶向肽可以是由6个氨基酸(6aa)′NYPQRP(Asn-Try-Pro-Gln-Arg-Pro，SEQ ID NO：2)′组成的肽(ACP52)。

根据本发明的CP2c靶向肽可与细胞穿透肽(CPP：cell-penetrating peptide)结合，以便增强细胞穿透活性。

例如，根据本发明的CP2c靶向肽可以是这样的肽，其包含由SEQ ID NO：2组成的肽(ACP52)；以及由9个氨基酸(9aa)′CRGDKGPDC(Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys，，SEQ ID NO：3)′组成的内化RGD(internalizing RGD，iRGD)肽，作为细胞穿透肽(CPP)。作为根据本发明的CP2c靶向肽的一个实例，′ACP52C′是其中乙酰基(Ac)与ACP52的N端结合，iRGD与C端Pro结合，并且酰胺基(NH₂)与iRGD的C端结合的肽(参见图7)。

另外，出于确保先前开发的CP2c靶向肽的体内稳定性的目的，本发明制备了与脂肪酸结合的CP2c靶向肽-脂肪酸缀合物。当脂肪酸与CP2c靶向肽结合时，所得缀合物与血液中的白蛋白结合，从而提高体内稳定性，并提供高治疗作用。

脂肪酸可以是(但不一定限于)C₁₂至C₂₀脂肪酸。在本发明的一个实施方案中，脂肪酸可以是C₁₆脂肪酸，例如棕榈酰酸(也以′pal′表示)。另外，在本发明的一个实施方案中，脂肪酸可以是与谷氨酸(Glu，E)或EGLFG所示作为蛋白水解酶组织蛋白酶B的靶序列的氨基酸序列结合的经修饰脂肪酸。特别地，经修饰脂肪酸可通过脂肪酸的羧基与谷氨酸的氨基或EGLFG所示氨基酸序列中的甘氨酸的氨基之间的肽键形成。在本说明书中，与谷氨酸偶联的棕榈酰酸可称为“E-pal”，并且与EGLFG所示氨基酸序列偶联的棕榈酰酸可称为“EGLFG-pal”。