[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-b]吡啶及吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物有效
申请号: | 202080040076.0 | 申请日: | 2020-06-01 |
公开(公告)号: | CN114008042B | 公开(公告)日: | 2023-10-03 |
发明(设计)人: | 谭浩瀚;刘启洪;刘滨;李志福;王宪龙;周祖文;张卫鹏;王云岭;周程琳;高玉伟;姜立花;刘研新;邹宗尧;林舒;俞锴;李同双;赵兴东;王为波 | 申请(专利权)人: | 重庆复尚源创医药技术有限公司 |
主分类号: | C07D417/04 | 分类号: | C07D417/04;C07D471/04;C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00 |
代理公司: | 北京永新同创知识产权代理有限公司 11376 | 代理人: | 栾星明;程大军 |
地址: | 401121 *** | 国省代码: | 重庆;50 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 作为 蛋白激酶 抑制剂 取代 吡咯 吡啶 吡唑 衍生物 | ||
1.式(I)所示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中,
Q选自C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代;
L选自化学键、-(CRC0RD0)u-、-(CRC0RD0)uO(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uNRA0(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uS(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uC(=NRE0)(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uC(O)NRA0(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uNRA0C(O)(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uNRA0C(O)NRB0(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uS(O)r(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uS(O)rNRA0(CRC0RD0)t-、-(CRC0RD0)uNRA0S(O)r(CRC0RD0)t-和-(CRC0RD0)uNRA0S(O)rNRB0(CRC0RD0)t-;
X1、X2、X3和X4独立选自CRX’和N;
Y选自CR4和N;
R1选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(=NRE1)RA1、-C(=N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(=NRE1)RB1、-N=S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(=NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代;
R2选自氢、卤素、CN、NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)NRA2RB2和C1-10烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX2的取代基取代;
R3选自氢、卤素、CN、NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)NRA2RB2和C1-10烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代;
R4选自氢、卤素、CN、NO2、-NRA4RB4、-ORA4和C1-10烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX4的取代基取代;
R5选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-C(O)RA5、-C(=NRE5)RA5、-C(=N-ORB5)RA5、-C(O)ORA5、-OC(O)RA5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-C(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)ORB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5C(S)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)NRA5RB5、-S(O)rRA5、-S(O)(=NRE5)RB5、-N=S(O)RA5RB5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RA5、-NRA5S(O)rRB5、-NRA5S(O)(=NRE5)RB5、-S(O)rNRA5RB5、-S(O)(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5S(O)2NRA5RB5、-NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5、-P(O)RA5RB5和-P(O)(ORA5)(ORB5),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代;
每个RA0和RB0独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX0的取代基取代;
或每个“RA0和RB0”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RX0基团取代;
每个RA1和RB1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代;
或每个“RA1和RB1”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RX1基团取代;
每个RA2和RB2独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX2的取代基取代;
或每个“RA2和RB2”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RX2基团取代;
每个RA3和RB3独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代;
或每个“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RX3基团取代;
每个RA4和RB4独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX4的取代基取代;
或每个“RA4和RB4”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RX4基团取代;
每个RA5和RB5独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代;
或每个“RA5和RB5”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RX5基团取代;
每个RC0和RD0独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX0的取代基取代;
或RC0和RD0一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可任选地被1、2或3个RX0基团取代;
每个RE0、RE1和RE5独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1;
每个RX、RX’、RX0、RX1、RX2、RX3、RX4和RX5独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、-NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1和-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代;
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代;
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1、2或3个RY基团取代;
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代;
或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可任选地被1、2或3个RY基团取代;
每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2;
每个RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、-NO2、-NRa2Rb2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)2ORa2、-OS(O)2Rb2、-S(O)rNRa2Rb2、-P(O)Ra2Rb2、-P(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tSRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tCO2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2CO2Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2SO2NRa2Rb2、-NRa2(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-O(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-S(O)r(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)(CRc2Rd2)tORb2、-C(O)(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-C(O)(CRc2Rd2)tSRb2、-C(O)(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-CO2Rb2、-CO2(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-OC(O)Ra2、-CN、-C(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)Rb2、-OC(O)NRa2Rb2、-NRa2C(O)ORb2、-NRa2C(O)NRa2Rb2、-NRa2S(O)rRb2、-CRa2(=N-ORb2)、-C(=NRe2)Ra2、-C(=NRe2)NRa2Rb2、-NRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自羟基、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Ra2和Rb2独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,如1、2、3或4个,独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧,硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Rc2和Rd2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、羟基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Re2独立选自氢、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10环烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C3-10环烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10环烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10环烷基)2;
每个r独立选自0、1和2;
每个t独立选自0、1、2、3和4;
每个u独立选自0、1、2、3和4。
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