[发明专利]增强一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的组合物和方法

说明书

本发明提供了一种增强有需要的个体中的一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的方法，该方法可包括向有需要的个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的。在另一方面，提供了一种通过防止与自噬损失相关的退行性变过程来克服一种或多种合成代谢氨基酸的一种或多种负性效应的方法，该方法可包括向有需要的个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的。

背景技术

本公开整体涉及使用一种或多种自噬诱发化合物来增强一种或多种合成代谢氨基酸(诸如亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺或瓜氨酸)的效应的组合物和方法。更具体地，本公开涉及施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的，尽管一种或多种合成代谢氨基酸对自噬有任何负性效应。该组合物可同时促进蛋白质合成和受损细胞物质的去除。施用的接收者可以是：危重患者，例如重症监护病房(ICU)中的患者；老龄患者，例如老年个体；患有肌肉减少症或虚弱的患者；或患有慢性肾病(例如，由透析引起的氨基酸损失)和/或急性肾损伤的个体。

由于重症监护医学的重大进步，危重患者通常会在过去致命的急性病症中存活下来。然而，在此初始阶段存活下来并进入严重疾病的慢性阶段的这些患者中，死亡率仍然很高。死亡率通常因未解决的多器官衰竭、急性肾损伤及衰竭、危重病性肌病或不太严重形式的肌无力所致。已引入治疗来改善肌肉肌病和肌无力，诸如静脉输入营养液、生长激素或雄激素，但由于这些干预意外地增加器官衰竭和死亡的风险而失败。此外，对创伤和外科手术患者的营养支持实际上可能有不利影响。

仍然缺乏为危重患者提供适当治疗和充足营养的有效措施。

此外，与年龄相关的肌肉质量损失和功能降低在所有个体中都是不可避免的；然而其进展主要取决于遗传和环境因素，诸如体力活动和营养摄入。肌肉减少症已被定义这样一个点，在该点处与年龄相关的肌肉质量损失和功能丧失使患者变得衰弱并影响生活质量。相比之下，虚弱是与年龄相关身体功能下降的另一种分类，其特性在于低肌肉力量和低肌肉功能而不是肌肉质量。针对处于病理活动状态的个体使用将老年人群分级的截止值，根据低肌肉质量和低肌肉功能对肌肉减少症进行临床定义。肌肉减少症预测未来的残疾和死亡，并且于2016年被指定为官方ICD-10疾病编码(Anker等人，2016年)。

发明内容

细胞质蛋白质的降解由被称为巨自噬(也简称为自噬)的细胞过程介导。自噬过程也涉及炎症应答并且促进细菌的免疫系统破坏。自噬构成主要的溶酶体降解途径，从而造成再循环受损和潜在的有害细胞物质，诸如受损的线粒体。值得注意的是，自噬抵消细胞死亡并且延长各种老龄模型中的寿命。

如本文稍后所详述，本发明人发现已知通过mTOR途径参与肌肉骨骼合成代谢的一些氨基酸(例如精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸)和/或合成代谢支链氨基酸(例如亮氨酸和异亮氨酸)减少了基础自噬。然而，本发明人发现，自噬诱发化合物诸如百里酚、香芹酚、亚精胺、尿石素(例如尿石素A、B或D)、雷帕霉素、Torin1、丙戊酸、多酚类(例如白藜芦醇)、咖啡因、二甲双胍、5′AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、L型钙通道抑制剂、酮(例如β-羟基丁酸酯、酮盐或酮酯衍生物)、4，4′--二甲氧基查耳酮及其混合物可强烈诱发自噬，并且因此可抵消合成代谢氨基酸对自噬的任何负性影响，包括肌肉和神经肌肉退行性变以及肌肉质量和功能的丧失。

因此，在一般实施方案中，本公开提供了一种增强有需要的个体中的一种或多种合成代谢氨基酸的肌肉骨骼效应的方法。该方法包括向个体施用包含一种或多种合成代谢氨基酸的组合物，该组合物还包含一种或多种自噬诱发化合物，这些自噬诱发化合物的总量有效地使组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的。