[发明专利]用于治疗微血管功能障碍的5,6-DIHETE内酯

说明书

本发明提供5,6二羟基二十碳四烯酸(5,6‑diHETE)内酯或包含5,6‑diHETE内酯和药学上可接受的载体的药物组合物，及其用于诱导血管舒张、用于治疗与微血管功能障碍相关的疾病、病症或病况、或者用于预防发展与微血管功能障碍相关的心脏病况、或降低发展所述心脏病况的风险的用途。

技术领域

本发明涉及5,6二羟基二十碳四烯酸(5,6-diHETE)内酯在微血管功能障碍和相关病况的治疗中的用途。

背景技术

高血压(Hypertension)或高血压(high blood pressure)是冠心病和中风的主要危险因素，并且它仍是世界范围内最常见的慢性疾病，在美国影响约76.4百万成人并在全球范围内影响超过10亿人(Heart disease and stroke statistics-2017update:Areport from the American heart association.Circulation.2017:135:e146)。尽管这种疾病普遍存在并且有许多有效的治疗方法，但在美国每两名高血压患者中几乎有一名仍是不受控制的。有五类用于抗高血压治疗的药理学药物，作为单一疗法或联合疗法：1)利尿剂，2)β-阻断剂，3)钙通道拮抗剂，4)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和5)血管紧张素受体阻断剂。这些抗高血压治疗降低了与高血压(BP)相关的心血管(CV)病和致死事件的升高的发生率。然而，在患有高血压的美国成人中，11.8％符合难治性高血压的标准(收缩期BP/舒张期BP≥140/90mmHg，并且报道了使用来自3种不同药物种类的抗高血压药物或来自不考虑BP的≥4种抗高血压药物种类的药物)。这些数据强调需要通过新的作用机制来对抗高血压的新药。

血压(BP)由影响小动脉血管紧张度的各种因素调节。正常血压的维持依赖于有助于外周血管阻力的小直径动脉收缩和舒张的平衡。在生理情况下，大动脉仅对总冠状动脉阻力贡献约7％，而冠状小动脉(直径为50-150μm)被认为是流向心脏的主要调节部位。这些小血管响应于特定组织的变化的代谢需求而收缩或舒张的能力对于心血管(CV)内稳态是极其重要的，并且它依赖于内皮细胞(EC)和平滑肌细胞(SMC)中发生的受体介导的信号传导。阻力动脉中这些信号传导过程中的任何扰动可以使血压偏离内稳态。微血管功能障碍是指从减少的器官最大灌注至离体小动脉的内皮依赖性舒张受损的范围的多组病况。内皮依赖性松弛的丧失是高血压患者中CV事件的显著独立风险因素。它存在于所有已知的CV疾病的早期进程中，包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心绞痛和糖尿病。

血管紧张度的局部调节和血管病理生理学之间的平衡可取决于从内皮释放的因子而变化。物理和化学刺激通过刺激包括前列腺素I2(前列环素；PGI2)、一氧化氮(NO)、以及内皮源性超极化因子(EDHF)的介质的产生来导致内皮介导的舒张。术语EDHF是指一组化学上不同的化合物，其特征在于它们严格依赖于内皮细胞的Ca²⁺-敏感性钾(K⁺)通道的活性。EDHF因子中突出的是花生四烯酸代谢物。

花生四烯酸是ω-6长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。花生四烯酸的细胞色素P450(CYP)依赖性代谢通常被称为是除了COX和LOX途径以外的花生四烯酸代谢的第三途径。CYP产生的产物、花生四烯酸衍生的环氧化物和二醇在它们对生理学和病理生理学的影响方面，与其它途径的代谢物相比占有优势。环氧二十碳三烯酸(EET)由近端小管、集合管和肾血管内皮中的CYP2C和CYP2J家族的酶形成。它们通过激活血管平滑肌细胞(VSMC)中的大钾(BK)通道而在肾微循环中起到EDHF的作用，并有助于入球小动脉对乙酰胆碱(ACh)、缓激肽、和腺苷的血管舒张响应的一氧化氮和COX非依赖性组分。

ω-3LC-PUFA构成在鱼中发现的另一类膳食脂质，并且具有与花生四烯酸相似的代谢。对该类的潜在代谢物5,6-diHETE内酯诱导内皮超极化和引发血管舒张的能力进行检测。

发明内容

在第一方面，本发明提供包含5,6二羟基二十碳四烯酸(5,6-diHETE)内酯和药学上可接受的载体的药物组合物。