[发明专利]细胞内氯化物浓度的调节剂

说明书

本发明涉及一种式la、lb和Ic的化合物，(式Ia)包含该化合物的药物组合物，以及它们在治疗或预防与去极化GABA能传递相关的病理状况(包括例如唐氏症和自闭症)中的用途。

相关申请的引用

本专利申请要求2019年4月2日提交的意大利专利申请no.102019000004929的优先权，其全部公开内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种式Ia、Ib和Ic的化合物，其抑制钠、钾和氯化物协同转运蛋白(下文中称也为NKCC1)。

NKCC1的药理抑制可用于治疗多种病理生理状况，尤其是脑部疾病。2-氨基苯磺酰胺衍生物是有效的NKCC1抑制剂，并且在唐氏症和自闭症啮齿动物模型中在恢复GABA能传递和相关认知行为方面显示出有前景的功效。

背景技术

唐氏症是最常见的智力障碍遗传形式(在欧洲国家和美国，10,000名活产婴儿分别占约10名和14名)。唐氏症也称为21三体，是由第21号染色体的第三个副本的全部或部分存在引起的遗传病症。唐氏症最显著的临床特征是智力障碍，表现为智商(IQ)低下、学习缺陷和记忆障碍，尤其是在海马相关功能方面。尽管教学方法和教育主流化已经改善了唐氏症患者的认知发展，但仍然存在上述方法无法完全解决的构成性缺陷。事实上，尽管存在用于治疗唐氏症的多种临床候选物(即吡拉西坦、美金刚和多奈哌齐、卡巴拉汀、表没食子儿茶素没食子酸酯和抗氧化剂、戊四唑、ACI-24)，但目前尚无获批用于改善唐氏症的认知症状的药物。因此，迫切需要努力寻找增强唐氏症患者认知功能的药物。

在过去的几年中，大量文献表明，在唐氏症和许多其它神经发育疾病中，通过Cl-渗透性GABAA受体抑制GABA能传递是有缺陷的(Deidda,G.et al.Modulation ofGABAergic transmission in development and neurodevelopmental disorders:investigating physiology and pathology to gain therapeutic perspectives.FrontCell Neurosci 2014,8,119.3；Contestabile,A.et al.The GABAergic Hypothesis forCognitive Disabilities in Down syndrom.Frontiers in Cellular Neurosciences2017,11.54)。然而，使用普通的GABAA受体抑制剂来恢复有缺陷的GABA能传递是危险的。这是因为患者癫痫发作的风险很高。

以GABA能传递改变为特征的脑部疾病包含唐氏症、神经性疼痛、中风、脑缺血、脑水肿、脑积水、外伤性脑损伤、脑外伤诱发的抑郁样行为、自闭症谱系障碍(即自闭症，脆性X染色体(Fragile X)，雷特综合征(Rett)、阿斯伯格和迪乔治综合征)、癫痫、惊厥(癫痫发生，seizures)、癫痫状态、童年痉挛、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变型星形细胞瘤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、焦虑、结节性硬化症和相关的行为问题、Dravet综合征。由SLC12A2(NKCC1)和SLC12A1(NKCC2)基因编码的Na⁺、K⁺、Cl^-协同转运蛋白(NKCC)属于转运蛋白家族，提供钠、钾和氯跨质膜的电中性转运；它们沿同一方向移动每个溶质，并且通过将两个带正电的溶质(钠和钾)与两部分带负电的溶质(氯化物)一起移动来保持电中性。

NKCC1分布广泛，尤其是在外分泌腺和大脑中；NKCC2存在于肾脏中，用于从尿液中提取钠、钾和氯化物，以便它们可以重新吸收到血液中。在神经元中，Cl^-输入器NKCC1和Cl^-输出器KCC2主要控制细胞内Cl^-浓度。