[发明专利]采用狄尔斯-阿尔德环加成反应的通用型肽和蛋白质的大环化和多聚化

权利要求书

1.下式的大环化合物：

其中

A、A₁和A₂为氨基酸；

每个n独立地为0至600的整数，除了与X连接的位置，其中n至少为1；并且

X为反应性官能团之间的加合物。

2.如权利要求1所述的大环化合物，其中X与一个氨基酸的侧链、胺基、羧基或α碳结合以及与不同氨基酸的侧链、胺基、羧基或α碳结合。

3.如权利要求1所述的大环化合物，其中所述加合物为产生自以下的加合物：狄尔斯-阿尔德反应、烯烃复分解反应、铜催化的叠氮炔点击化学、经由两个半胱氨酸残基氧化的胱氨酸的形成、经由一个或多个半胱氨酸残基烷基化的交联的形成、硫醇烯化学反应、或N-末端或C-末端和/或残基侧链之间的内酰胺桥的形成。

4.如权利要求1所述的大环化合物，其中A₁和A₂中的一个为半胱氨酸或半胱氨酸衍生物，并且另一个为赖氨酸或赖氨酸衍生物。

5.如权利要求1所述的大环化合物，其中X由己二烯基与马来酰亚胺基、马来酰亚胺基与呋喃基、环戊二烯基与另一环戊二烯基、环戊二烯基与马来酰亚胺基，或环戊二烯基与脂肪族烯烃之间的反应形成。

6.如权利要求1所述的大环化合物，其中X为以下中的一种：

7.如权利要求1所述的大环化合物，其中式(I)的化合物被进一步限定为：

8.如权利要求1所述的大环化合物，其中式(I)的化合物被进一步限定为：

9.如权利要求1所述的大环化合物，其中至少一个氨基酸A为非天然氨基酸或氨基酸衍生物。

10.如权利要求1所述的大环化合物，其中式(I)的化合物被进一步限定为以下中的一种：

11.如权利要求1所述的大环化合物，其中X为产生自以下的加合物：狄尔斯-阿尔德反应、烯烃复分解反应、铜催化的叠氮炔点击化学、经由两个半胱氨酸残基氧化的胱氨酸的形成、经由一个或多个半胱氨酸残基烷基化的交联的形成、硫醇烯化学反应、或N-末端或C-末端和/或残基侧链之间的内酰胺桥的形成，并且所述加合物在与所述化合物中任意两种不同的氨基酸结合的反应性官能团之间形成。

12.合成大环化合物的方法，所述方法包括：

合成式(II)的肽，其包含能够进行Y-Z共轭反应的反应性官能团Y和Z；和

使所述肽经受驱动所述Y-Z共轭反应的条件，以形成分子内Y-Z交联部分；

其中

A、A₁和A₂为氨基酸；并且

每个n独立地为0至600的整数，除了与Y或Z连接的位置，其中n至少为1。

13.如权利要求12所述的方法，其中Y和Z中各自独立地与不同氨基酸的侧链、胺基、羧基或α碳结合。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述Y-Z共轭反应为环加成反应。

15.如权利要求12所述的方法，其中所述Y-Z共轭反应选自：狄尔斯-阿尔德反应、烯烃复分解反应、铜催化的叠氮炔点击反应、经由两个半胱氨酸残基氧化的胱氨酸形成、经由一个或多个半胱氨酸残基烷基化的交联形成、硫醇烯反应、或N-末端或C-末端和/或残基侧链之间的内酰胺桥形成。

16.如权利要求12所述的方法，其中至少一个氨基酸A为非天然氨基酸或氨基酸衍生物。