[发明专利]作为D1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物

说明书

本发明涉及根据式(I)的化合物，其是D1的正变构调节剂，因此作为用于治疗其中D1受体起作用的疾病的药剂是有益的。

本发明涉及四氢异喹啉衍生物及其在疗法中的用途。特别地，本发明涉及药理学上活性的取代的四氢异喹啉衍生物。

该化合物起D1正变构调节剂的作用，因此作为治疗其中D1受体起作用的疾病的药剂是有益的。

单胺多巴胺经由两个GPCR家族起作用而调节运动功能、奖励机制、认知过程和其他生理功能。具体而言，多巴胺经由D1样(包含多巴胺D1和D5)受体(该受体主要与Gs G-蛋白偶联并从而刺激cAMP产生)以及D2样(包含D2、D3和D4)受体(该受体与Gi/qG-蛋白偶联，并减弱cAMP的产生)而作用于神经元。这些受体在不同的脑区域广泛表达。特别地，D1受体参与许多生理功能和行为过程。D1受体例如参与突触可塑性、认知功能和目标导向的运动功能，还参与奖励过程。由于它们在几种生理/神经学过程中的作用，D1受体已经与多种障碍有关，包括精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。

已经证明很难开发靶向D1受体的口服生物可利用的小分子。迄今为止开发的D1激动剂的特征通常在于儿茶酚部分，因此其临床使用仅限于侵入性疗法。由于多巴胺受体亚型(例如多巴胺D1和D5)之间的配体结合位点的高度同源性，获得足够的选择性也是一个挑战。此外，D1激动剂与潜在的限制性副作用(包括但不限于运动障碍和低血压)有关。

因此，需要设计可以调节D1受体的新药剂。

鉴定GPCR的变构调节剂已经引起了人们非常多的兴趣，其既可以作为了解受体机制的工具，也可以作为潜在的治疗剂。GPCR代表最大的细胞表面受体家族，大量的市售药物直接激活或阻断这些受体介导的信号通路。然而，对于一些GPCR(例如，肽受体)，由于亚型(例如多巴胺D1和D5或D2和D3)之间的配体结合位点的高度同源性，开发小分子或实现足够的选择性已被证明是有挑战性的。因此，许多药物研究已经转移到鉴定靶向与正构(orthosteric)天然激动剂不同位点的小分子。与这些位点结合的配体诱导GPCR中的构象变化，从而变构调节受体功能。变构配体具有不同的活性范围，包括通过影响亲和力和/或功效来增强(正变构调节剂，PAM)或减弱(负变构调节剂，NAM)内源性配体的作用的能力。除了亚型选择性之外，变构调节剂可以从药物发现的角度呈现其他潜在的优势，诸如缺乏直接作用或内在功效；只能在释放部位和释放时增强天然递质的作用；减少由于持续暴露于激动剂引起诱发脱敏的倾向，以及减少诱发靶相关副作用的倾向。

根据本发明的化合物通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体对D1受体的作用，因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。

因此，根据本发明的为D1 PAM的化合物有益于治疗和/或预防其中D1受体起作用的疾病和障碍。这样的疾病包括精神分裂症中的认知和负面症状、与神经抑制药疗法有关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动性、注意缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森病和其它运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。

国际专利申请WO 2013/051869 A1公开了某些3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物，其为NK2拮抗剂。

国际专利申请WO2008/109336A1公开了某些四氢异喹啉化合物，其为组胺H3受体调节剂。

国际专利申请WO 2014/193781 A1公开了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物，用于治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知损害。

国际专利申请WO2016/055479公开了取代的3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物，其可用于治疗其中D1受体起作用的疾病。