[发明专利]将地西泮和二氯芬酸组合给药以治疗疼痛

说明书

一种组合制剂，用于将地西泮和二氯芬酸钠组合给药以短期专门治疗基于以下适应症的疼痛：椎间盘突出，腰痛，腰坐骨神经痛，背部疼痛，颈部疼痛，颈部神经痛，坐骨神经痛，慢性肢体疼痛，偏头痛，头痛，关节疼痛，心肌梗塞，术后疼痛，骨折，烧伤，肿瘤疼痛或肿瘤导致的疼痛，风湿病，牙痛，在药物戒断情况下的疼痛，全身疼痛或来源未知的疼痛，由于筋膜和结缔组织触发的疼痛，截肢之后的幻痛，上述疼痛和其他疼痛的组合，该组合制剂用作片剂、胶囊、注射物、输液、饮用安瓶或滴剂。

本发明涉及一种止痛药物，该止痛药物由地西泮和二氯芬酸钠两种组分组成，用于偏头痛、急性严重背痛、严重关节疼痛和多种其他的疼痛症状。其效用很强并且替代吗啡治疗。将其短期或长期给药并且不应与其他药物一起摄入。这两种组分自身是很久以来已知且广泛使用的。

地西泮在1950年发明并且自1963年以来以商品名安定(Valium)售卖。除了其用于急性焦虑、兴奋和恐惧状态的综合征治疗之外，地西泮用在手术性和诊断性干预的术前用药。它同样作为肌肉松弛剂和作为用于紧急治疗剂用于预防法和抗惊厥式治疗癫痫大发作并且用于在儿童中出现的发烧痉挛的疗法。这些应用是为人熟知的并且可以在维基百科中随时查到。用于偏头痛、急性严重背痛和严重关节疼痛的应用对于单独的地西泮而言是未知的。

一般已知多种交互作用。作用于大脑的药剂(例如镇静剂，安眠剂，抗抑郁剂，各种止痛剂，抗癫痫药剂如镇痫剂或肌肉松弛剂，同样还有一些抗胃溃疡、肺结核、真菌疾病、哮喘或者用于酒精戒断的药剂)与地西泮在其作用上互相影响。在地西泮与其他中枢作用的物质(如酒精、神经阻滞剂、抗焦虑剂、镇静剂、抗抑郁剂、安眠药、抗惊厥剂、麻醉精神分析剂、麻醉剂和镇定性抗组胺剂)相组合时要考虑到，其作用可以互相增强。然而与二氯芬酸钠一起的效用增强迄今为止是未知的，二氯芬酸钠也不属于上述这些物质类别。

对于地西泮还已知许多副作用。所报告的有疲劳、强烈的日间镇定、头晕、嗜睡、虚弱、眩晕、头痛、运动失调、反应时间延迟、意识错乱、顺行性遗忘症、悬置效应如注意力障碍和残留疲劳、反应能力受损。为了补偿这些副作用通常采用例如咖啡因的反作用剂。

地西泮经由细胞色素P450酶体系分解。这种酶体系的抑制剂导致地西泮的缓慢分解以及其延长或增强的效果。另外，地西泮增强了其他肌肉松弛剂的效果以及笑气和止痛剂的效果。应避免地西泮和奥美拉唑、西咪替丁、酮康唑、氟付沙明、氟西汀的组合应用，因为这些物质延缓了地西泮的分解。在此方面所关注的是将其用作奥美拉唑的替代，以缓和止痛剂(尤其还有二氯芬酸钠)的扰乱胃部的作用。

此外一般已知的是，地西泮作为GABA_A受体的变构调节物起作用并且增强神经递质GABA的抑制性作用。在此，地西泮作为激动剂结合到这个受体的苯二氮平结合位点并且于是促成其构象变化。这提高了针对GABA的受体敏感性。增强的GABA活性造成提高的氯离子通道打开速度并且由此造成氯离子向细胞中的增强的流入。由于超极化，提高细胞内氯离子浓度造成细胞的降低的可激动性。

相反，1965年发明的二氯芬酸的效果基于对环加氧酶的抑制且由此降低的前列腺素合成。其原因是对环加氧酶COX-1和COX-2的抑制，由此不能再产生促发炎症的前列腺素。二氯芬酸可能直接参与脂质氧化酶物质交换并且抑制白细胞三烯的形成。二氯芬酸的止痛作用通过胡椒碱(胡椒的内含物质)升高。二氯芬酸作为与钠或钾的盐来提供。本发明仅涉及钠盐，即二氯芬酸钠。

地西泮和二氯芬酸的这两种有效机制是如此不同，使得不能明显表现出共效作用。

对于二氯芬酸而言，许多不希望的效果也是已知的。最常见的是消化障碍、积水、高血压、皮疹、头痛、眩晕和头晕。

二氯芬酸属于非类固醇消炎药，简称为NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drugs)。这个专业术语表明，它是一种抗炎药剂，但是既不是可的松制品也不是吗啡衍生物。二氯芬酸用于抑制疼痛和炎症并且还降低发热。