[发明专利]胰高血糖素和GLP-1共激动剂肽的药物组合物

说明书

本发明提供了用于肠胃外施用GLP‑1/胰高血糖素激动剂肽的配制品、制备此类配制品的方法、以及使用此类配制品治疗的方法。

对以电子方式提交的序列表的引用

与本申请一起提交的ASCII文本文件的以电子方式提交的序列表(名称：GLPGG-300-WO-PCT_ST25.txt；大小：1,840字节；以及创建日期：2020年6月22日)的内容通过引用以其全部内容结合在此。

背景技术

技术领域

本披露涉及用于施用胰高血糖素和GLP-1共激动剂肽的药物组合物以及施用所述药物组合物的方法。

肥胖症是全世界重大且日益增长的健康问题。它与许多危及生命的疾病相关，这些疾病如心血管疾病、肾脏病、高血压、中风、不育、呼吸功能障碍和2型糖尿病。

胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生自前胰高血糖素原，所述前胰高血糖素原为具有158个氨基酸的前体多肽，其在不同的组织中被加工形成许多种不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、和胃泌酸调节素(OXM)，它们涉及许多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空、和肠道生长，以及调节进食。胰高血糖素是具有相应于胰高血糖素原的氨基酸33到61(前胰高血糖素原的53到81)的29个氨基酸的肽，而GLP-1产生为具有相应于胰高血糖素原的氨基酸72到108(前胰高血糖素原的92到128)的37个氨基酸的肽。

胰高血糖素是通过胰脏产生的并且与胰高血糖素受体(“glucR”)相互作用。胰高血糖素在肝脏中起作用经由糖异生和糖原分解而升高血糖。当血糖开始下降时，胰高血糖素发信号给肝脏以便分解糖原和释放葡萄糖，从而引起血糖水平朝向正常水平上升。

GLP-1相比于胰高血糖素具有不同的生物活性。它从肠L细胞分泌并且结合到GLP-1受体上。它的活性包括刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、和抑制进食。GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酸是GLP-1的生物活性形式，其在GLP-1受体处显示出基本上等同的活性。

胰高血糖素和GLP-1二者，充当它们各自的受体处的激动剂，已经显示出对减轻体重有效。正在销售或处于开发中的用于治疗肥胖症的某些GLP-1类似物包括，例如，利拉鲁肽(Liraglutide)(来自诺和诺德公司(Novo Nordisk)的)和艾塞那肽(Exenatide)(来自礼来公司/艾米林生物制药公司(Eli Lilly/Amylin)的)。胰高血糖素/GLP-1激动剂肽也已在WO 2014/091316中公开。

虽然一些疗法可用于控制血糖，但目前没有一种疗法实现显著的体重减轻，这仍然是患者的显著未满足需求。50％患者在10年内从用于糖尿病控制的口服单药治疗(通常使用二甲双胍)进展到开始胰岛素治疗，通常在开始胰岛素治疗前进行多次口服联合治疗。胰岛素的使用加剧了体重增加，在开始胰岛素疗法后的第一年里，体重增加可达6千克(kg)。这种体重增加可导致胰岛素抗性增加，而这与高血压、血脂异常和主要的不良心血管事件的风险增加有关。关于降低胰岛素抗性，显著的体重减轻(＞5％)是降低胰岛素抗性的最佳干预，尽管这目前只能通过集中的饮食和生活方式干预和/或减肥手术可靠地实现。仍然需要用于施用GLP-1/胰高血糖素激动剂肽的药物组合物。

发明内容