[发明专利]用于治疗、预防、抑制或减少细胞因子释放的噁噻嗪二氧化物

说明书

用某些噁噻嗪样化合物和/或相关化合物在个体中预防、抑制或降低细胞因子释放和细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴发生率的方法。

技术领域

本公开涉及用于治疗、抑制、预防或减少个体的细胞因子释放、细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)或细胞因子风暴的组合物和方法。

背景技术

细胞因子是免疫细胞信号传导、激活和募集其他炎症细胞所必需的小分泌蛋白。细胞因子可以由各种类型的细胞分泌，以响应各种疾病状况、疾病、病症、治疗和药剂。细胞因子是细胞释放的小分泌蛋白，对细胞之间的相互作用和通讯具有特定影响。细胞因子是通用名称；其他名称包括淋巴因子(由淋巴细胞产生的细胞因子)、单核因子(由单核细胞产生的细胞因子)、趋化因子(具有趋化活性的细胞因子)和白细胞介素(由一个白细胞产生并作用于其他白细胞的细胞因子)。细胞因子可作用于分泌它们的细胞(自分泌作用)、附近细胞(旁分泌作用)或在某些情况下作用于远处细胞(内分泌作用)。有促炎细胞因子和抗炎细胞因子。某些细胞因子/趋化因子涉及各种疾病、病症和疾病状况。

细胞因子释放综合征(CRS)是可以由诸如感染和某些药物等多种因素触发的全身炎症反应。癌症免疫疗法可以包括具有靶向癌细胞的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的过继转移(例如，具有B细胞白血病中的抗原CD19的B细胞)、靶向癌细胞的双特异性抗体(例如，BlinCyto将T细胞的CD3与CD19 B细胞连接用于治疗B细胞白血病)或高剂量IL2(例如用于治疗黑素瘤)。这些免疫疗法通常伴随着短期毒性或可能危及生命的CRS以及神经毒性。CRS是由激活的T细胞激活骨髓细胞引起的。当抗T细胞抗体莫罗单抗-CD3(OKT3)被引入临床作为实体器官移植的免疫抑制治疗时，观察到CRS。随后，在输注多种基于抗体的疗法后出现了CRS，例如抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)、CD28超激动剂TGN1412、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、阿仑单抗、本妥昔单抗、达西珠单抗(dacetuzumab)和纳武单抗(nivolumab)。在使用基于非蛋白质的抗癌药物例如奥沙利铂和来那度胺后也观察到CRS。此外，在单倍体相同的供体干细胞移植和移植物抗宿主病的情况下也报道了CRS。

虽然癌症的标准治疗方法是手术、化学疗法和放射疗法，但目前正在开发和测试诸如靶向免疫疗法等改进的方法。一种有前景的技术使用过继细胞转移(adoptive celltransfer,ACT)，其中免疫细胞经修饰而识别和攻击肿瘤。ACT的一个实例是，患者自身的T细胞或供体的T细胞经基因工程改造而表达靶向在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(例如CAR T细胞)。这些CAR T细胞仅对表达肿瘤特异性抗原的细胞具有细胞毒性。随着新型T细胞参与的免疫治疗剂的成功，人们对CRS越来越感兴趣，因为它代表了这些疗法最常见的严重不良反应之一。T细胞参与的免疫疗法包括双特异性抗体构建体和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。这两种免疫治疗策略最近已进入临床应用，并在几种血液系统恶性肿瘤中显示出令人印象深刻的治疗活性，例如急性淋巴细胞B细胞白血病(acutelymphoblastic B cell leukemia,B-ALL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyticleukemia,CLL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)。

近日，FDA批准了前两种CART细胞疗法即tisagenlecleucel(司利弗明)和axicabtagene ciloleucel用于治疗难治性CD19阳性B-ALL和复发或难治性大B细胞淋巴瘤。靶向多种抗原的多种其他双特异性抗体和CAR T细胞构建体目前正在临床开发中。此外，在早期的临床开发中，有许多相关的T细胞参与方法和其他免疫细胞免疫治疗方法。这些方法包括双亲和再靶向抗体(dual-affinity re-targeting antibody,DART)、抗癌免疫动员单克隆T细胞受体(T-cell receptor,TCR)(immune-mobilising monoclonal T-cellreceptors(TCRs)against cancer,ImmTAC)和其他基于TCR的策略。