[发明专利]制备2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮的方法

说明书

本发明涉及一种制备通式(I)的2‑(苯基亚氨基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮的方法，其中Y¹、Y²、R¹、R²和R³具有说明书中所示的含义。

本发明涉及一种制备通式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮的方法。

2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮和相应的衍生物在制药工业和农业化学工业中作为制备例如手性亚砜的中间体是非常重要的。这种亚砜例如在作物保护中用作杀螨剂(参见例如WO2013/092350或WO2015/150348)。

2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮的化学合成是已知的。例如，这可通过使通式(II)的适当取代的硫脲与通式(III)的乙酸衍生物反应来实现(参见例如WO2013/092350；EP 985670；Advances in Heterocycl.Chem.25,(1979)85)。原则上有多种制备通式(II)的硫脲的方法。一种简单而有效的方法包括使通式(IV)的适当取代的苯胺与通式(V)的异硫氰酸酯反应(WO2014/202510)。相反，也可通过使通式(VI)的芳基异硫氰酸酯与通式(VII)的苯胺反应来获得通式(II)的硫脲(JP2011/042611)。

因此，制备通式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮的常见方法的特征在于，在第一步中，使通式(IV)的苯胺与通式(V)的异硫氰酸酯反应，或使通式(VI)的芳基异硫氰酸酯与通式(VII)的胺反应，然后例如通过过滤分离由此形成的通式(II)的硫脲。在已知方法的第二步中，然后使通式(II)的硫脲与通式(III)的乙酸衍生物在碱的存在下反应以形成通式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮。

该方法的缺点是涉及分离硫脲中间体的两个单独步骤的费力过程。这是耗时的，并且导致高成本。此外，取决于所使用的稀释剂的性质，这可能导致通式(II)的硫脲的沉淀物，所述沉淀物的体积可能太大，以至于反应混合物变得无法搅拌，并且不能从反应容器中排出。如果发生这种情况，则硫脲中间体的分离实际上变得不可能。此外，当受到热应力时，例如也可能发生在过滤后干燥固体时，已知硫脲(Synthesis 1984,825-7；WO2014/189753；J.Labelled Comp.and Radiopharmaceuticals 22(1985)313-27)经历部分热裂解至起始化合物(热不稳定性)。

现有技术中已知的方法(A)示于方案(1)中，其中X、Y¹、Y²、W、R¹、R²和R³如下文所定义。

方案(1)

鉴于上述缺点，迫切需要一种简化的、工业上和经济上可行的制备通式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮的方法。可使用这种方法获得的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮应优选以高收率和高纯度提供。特别地，所寻求的方法应当允许获得所需的目标化合物，而无需复杂的分离方法。此外，所寻求的方法应当明显缩短反应时间，并优选允许使用适于工业规模使用的稀释剂。

出人意料地，发现通式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮可通过使通式(IV)的苯胺与通式(V)的异硫氰酸酯在通式(III)的乙酸衍生物和碱的存在下反应来制备，其中作为中间体形成的通式(II)的硫脲直接且优选原位反应以形成2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮。

因此，本发明提供一种制备通式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮的方法，

其中

Y¹和Y²独立地为氟、氯或氢，