[发明专利]治疗癌症的方法

说明书

本申请提供一种治疗患者中的去势抵抗性前列腺癌的方法，其包括向所述患者施用阿氟色替(afuresertib)与CFG920的组合，其中该去势抵抗性前列腺癌也对一种或多种标准护理治疗具有抗性。

优先权要求

本申请要求于2019年8月8日提交的国际申请序列号PCT/CN2019/099754的优先权和权益。前述申请的全部内容通过援引并入本文。

发明领域

本公开内容涉及治疗癌症的方法及涉及可用于此种治疗中的组合。

背景技术

有效治疗过度增殖性病症(包括癌症)是肿瘤学领域的持续目标。一般而言，癌症是由于控制细胞分裂、分化及凋亡性细胞死亡的正常过程失调所致且其特征是恶性细胞的增殖，其具有无限增长、局部扩增及全身转移的潜力。正常过程的失调包括信号转导途径的异常、及/或基因转录调节的异常、和/或对因子(例如生长因子)的反应与正常细胞中的不同。

前列腺癌的特征在于对雄激素信号传递途径的依赖性。雄激素受体中某些特定基因改变可活化雄激素信号传递途径且促进前列腺癌细胞生长。转移性前列腺癌的治疗的主要模式历来聚焦于靶向雄激素-雄激素受体信号传导，通过减少可用来结合至雄激素受体的配体(雄激素)的量或阻断雄激素受体与其配体结合(临床中使用的两种主要类型的抗前列腺癌药物)。

第一种抗前列腺癌药物为雄激素拮抗剂，也称为抗雄激素。抗雄激素通过阻断受体，竞争细胞表面上的结合位点或影响雄激素的产生来改变雄激素途径。最常见的抗雄激素为雄激素受体拮抗剂，其作用于靶细胞水平且竞争性结合至雄激素受体。通过与循环雄激素竞争前列腺细胞受体上的结合位点，抗雄激素促进细胞凋亡且抑制前列腺癌生长。

第二种抗前列腺癌药物为雄激素合成酶的抑制剂。细胞色素P45017A1(也称为17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1))为产生孕激素、矿皮质素、糖皮质素、雄激素及雌激素的途径中的关键酶。抑制CYP17A1为靶向雄激素受体(AR)信号传导途径提供有效治疗工具；然而，当该途径在受体配体结合后水平或通过非激素介导机制被活化时，CYP17A1抑制剂可能不足。在无意受任何特定理论约束下，此意指额外的因素可能参与前列腺癌细胞生长且可能与使用CYP17A1抑制剂后耐药性的发展有关。(Rini,B.I.及Small,E.J.，Hormone-refractoryprostate cancer.Cuf.Treat.Options Oncol.2002；3:437；Singh,P.、Yam,M.、Russell,P.J.及Khatri,A.，Molecular and traditional chemotherapy:a united frontagainst prostate cancer.Cancer Lett.2010；293:1)。

许多前列腺癌的特征还在于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径的组成性或其他异常活化。PI3K途径是人类癌症中最常被活化的途径之一且在致癌作用中的重要性已得到充分确立(Samuels Y及Ericson K.Oncogenic PI3K and its role in cancer.CurrentOpinion in Oncology，2006；18:77-82)。信号传导的引发以磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸酯(PIP2)的磷酸化开始以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3为关键第二信使，其将含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源结构域的蛋白质募集至在那里它们被活化的细胞膜。这些蛋白质中研究最多的是蛋白激酶B(AKT)，其促进细胞存活、生长及增殖。已显示在许多情况下，前列腺癌中PI3K信号传导的活化机制是肿瘤抑制蛋白磷酸酶及张力蛋白(tensin)(PTEN)的功能缺陷。