[发明专利]作为认知功能的增强剂的白甲锍堇

说明书

本发明总体上涉及包含无色白甲锍堇酸盐的益智组合物及其用于正常(非痴呆)个体的认知增强的用途。

技术领域

本发明总体上涉及益智组合物及其用于正常个体中的认知增强的用途。

背景技术

近年来人们将精神活性物质用于增加正常、健康(非受损)个体工作时或学习时的表现的兴趣日益增加(Maier等人2018)。此类物质有时称为药理认知增强剂(PCE)、益智药或聪明药。

对于追求更好的成绩的学生、需要保持长期警觉的军事人员和通常保持更好的认知表现的个体，可能需要使用此类物质。

用于此目的的药物的例子包括哌甲酯和莫达非尼。通常用于健康个体认知增强目的的其他药物包括咖啡因、尼古丁、安非他明和调节乙酰胆碱分解或NMDA受体活性的药剂。还建议各种传统草药、维生素和补充剂。这些药剂经由各种机制工作，从而以各种不同方式影响认知(Husain和Mehta,2011)。

由于对提供新的益智组合物的高度兴趣，存在关于它们的广泛的专利文献。例如，公开案WO 2014/037412涉及可用于增强受试者记忆和精神功能(如警觉、注意、推理、专注、学习或语言处理)的包含至少两种选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米的药物的组合物。

然而，可以看出，表征在健康受试者中提高认知的新型PCE或益智物质将为本领域提供贡献。

发明内容

诸位发明人出乎意料地发现无色白甲锍堇酸盐(本文称为“LMTX”盐)可以在正常(野生型)动物中以治疗相关剂量激活神经元功能。这通过在海马体中的基础乙酰胆碱(“ACh”)水平的增加得到证实，并且另外通过各种脑区中增加的平均突触小泡蛋白水平得到证实。

已知ACh对于认知功能很重要。同样，突触小泡蛋白的增加可增强支持认知和其他精神功能所需的神经递质的释放。

本发明的发现意味着LMTX盐以治疗相关剂量用作健康非受损的受试者组中的益智药的新实用性。

双(氢甲烷磺酸盐)(LMTM；USAN名称为氢甲硫堇甲磺酸盐(hydromethylthioninemesylate))被开发为在AD中靶向τ蛋白病理性聚集的治疗(Wischik等人,2018)。白甲锍堇(methylthioninium,MT)部分可以以氧化(MT+)和还原(LMT)形式存在。LMTM是LMT的稳定盐，所述盐具有比氧化的MT+形式更好的药物特性(Baddeley等人,2015；Harrington等人,2015)。我们最近报道了LMT(而不是MT⁺)是体外阻断τ蛋白聚集的活性物质(Al-Hilaly等人,2018)。LMT在体外在无细胞和基于细胞的测定中阻断τ蛋白聚集(Harrington等人,2015；Al-Hilaly等人,2018)，并且在体内在τ蛋白转基因小鼠模型中以临床相关剂量减少了τ蛋白聚集病理学和相关的行为缺陷(Melis等人,2015a)。LMT还分解从AD脑组织分离的双股螺旋细丝(PHF)的τ蛋白，将所述τ蛋白转化为易受蛋白酶影响的形式(Wischik等人,1996；Harrington等人,2015)。

尽管口服给予LMTM产生了对于体外和体内活性足够的脑水平(Baddeley等人,2015)，但是如果作为在两种大3期临床试验中先前接受对症治疗的患者的附加治疗，它具有最小的表观功效(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)。然而，在接受LMTM作为单一疗法的受试者中，治疗导致认知和功能下降的明显减缓、通过MRI测量的脑萎缩的进展速率降低以及通过FDG-PET测量的葡萄糖摄取减少(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)。当这些结局与可以从参与试验的受试者获得的群体药代动力学数据组合分析时，发现LMTM产生浓度依赖性效果，无论单独采用还是与对症治疗(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)组合都是如此。然而，单一疗法受试者的治疗效果显著大于在用批准用于AD的对症药物(乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚)的先前慢性治疗之后采用LMTM的治疗效果。