[发明专利]压缩的马西替坦组合物、方法及其用途

说明书

本公开还涉及包含治疗有效量的马西替坦、糖醇稀释剂和表面活性剂的压缩组合物。本公开还涉及获得所述压缩组合物的方法、包含它们的口服药物组合物以及它们在治疗肺动脉高压中的用途。本公开还涉及包含治疗有效量的马西替坦的固体口服药物组合物，马西替坦同时表现出改善的稳定性特性和适当的溶出曲线，代表了药物马西替坦配方领域中未满足的需要。

技术领域

本发明涉及包含治疗有效量的马西替坦、糖醇稀释剂和表面活性剂的压缩组合物。本发明还涉及获得所述压缩组合物的方法、包含它们的口服药物组合物以及它们在治疗肺动脉高压中的用途。

背景技术

马西替坦为化合物N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'丙磺酰胺的国际非专有名称(INN)，也被称为代号ACT-064992。其分子式为C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S并且其分子量为588.27g.mol^-1。其具有以下结构式：

马西替坦是目前批准的内皮素受体拮抗剂(ERA)，并且并以商标Opsumit在欧洲(EU和其它国家/地区)、美国和日本销售，用于治疗肺动脉高压。马西替坦是选择性抑制ET-1与ET_A和ET_B有受体的结合的双内皮素(ET)受体拮抗剂。马西替坦抑制由这些受体介导的效应。

马西替坦在室温下在pH 1.2、4、6.8、7、9的水溶液中不溶，并且在有机溶剂甲醇和乙醇中仅微溶。它是生物药剂学分类系统(BCS)II类化合物，特征在于高渗透性和低溶解性。其溶剂化速率限制了体内表现出的生物利用度。

MCT-IMA是马西替坦通过氧化或水解形成的最普遍的杂质。它也是排泄在粪便中的主要代谢物。(Yerra,N.V.et al.Rapid Commun Mass Spectrum 2018,15,32,(13),1075-1084；Thummar,M.et al.Chromatographia2018,81,3,525-531)(Bruderer,S.etal.Xenobiotica,2012,1-10)。

文献WO 2002053557 A1公开了马西替坦及其制备方法。

文献WO 2007031933和US8367685B2公开了马西替坦的固体口服药物组合物。结果表明，在所有测试的可能性中，表现出更好行为的组合物是包含高剂量乳糖或乳糖一水合物作为填料的组合物。

文献IN 201641023754公开了包含乳糖作为填料的马西替坦组合物。

文献WO 2014173805公开了包含特定多晶型的马西替坦组合物。特别地，文献WO2014173805公开了包含结晶马西替坦游离碱的药物组合物的制备。

文献WO 2018153925公开了不含表面活性剂的马西替坦组合物。

文献IN 201641002749公开了通过挤出方法获得的马西替坦组合物。

文献CN107913256涉及含有以下组分比率的马西替坦-崩解片：马西替坦-5-10％，崩解剂5-20％，粘合剂0.5-20％，润滑剂0.5-5％，调味剂2-5％，填料65-75mg。

文献CN109260163 A涉及一种稳定的马西替坦片剂组合物，以提供定性临床药物。

文献WO 2010054845 A1涉及一种制备碳酸钙片剂的方法，该方法导致片剂在溶出方面具有改善的储存稳定性。

公开这些事实是为了说明本公开所解决的技术问题。

发明内容