[发明专利]含有利凡斯的明的长效制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于可注射制剂的缓释微球，该缓释微球包含可生物降解聚合物和至少一种选自由利凡斯的明及其药学上可接受的难溶盐的活性成分，和一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的长效可注射制剂(包含该微球)以及微球的制备方法。本发明提供包含利凡斯的明缓释微球的长效注射制剂，其中即使具有高的药物含量，也能有效控制初始爆发药物释放，从而可以减少患者胃肠道相关的副作用(在常规口服给药药物中常见)，并增加服药的适应性，从而最大限度地提高治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种包含利凡斯的明的用于预防或治疗阿尔茨海默病的长效组合物及其制备方法，更具体而言，本发明涉及一种用于可注射制剂的缓释微球，其可通过有效控制利凡斯的明的初始释放而最大限度地减少快速初始释放引起的问题，同时通过包含可生物降解聚合物载体和高含量利凡斯的明而显示出长时间的药物疗效；以及包含该缓释微球的用于阿尔茨海默病的持久性治疗剂及其制备方法。

背景技术

近年来，由于寿命延长和老年人口的增加导致痴呆症患者的数量迅速增加，痴呆症患者的管理正成为一个严重的社会问题。痴呆症是指一种以复杂认知障碍为特征的综合征，特征在于记忆丧失、智力衰退、个性改变和行为异常。该症状是一种与大脑(即中枢神经系统)相关的退行性疾病，神经网络的不可逆功能障碍是由缓慢死亡的神经细胞引起的，这最终导致人体功能的永久丧失。痴呆症的病因尚未明确阐明，由于痴呆症有各种病因和病理生理因素，因此没有治疗剂可以从根本上治疗痴呆症。目前用作间接治疗方法的大多数阿尔茨海默病痴呆症治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂(一种乙酰胆碱降解酶)和多奈哌齐(商品名：Aricept)、他克林(商品名：Cognex)、利凡斯的明(商品名：Exelon)、加兰他敏(商品名：Reminyl)，以及诸如此类。利凡斯的明是一种乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，广泛用于治疗轻中度阿尔茨海默病。

为阿尔茨海默病患者开出的目前商业上使用的利凡斯的明制剂是口服片剂的形式(每天两次)或贴剂的形式(一天一次)。然而，一般情况下，口服利凡斯的明制剂的药物依从性差，血液中利凡斯的明的半衰期短，导致最高和最低浓度之间波动较大，已知会发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、食欲减退、头晕、烦躁、抑郁、头痛、失眠、精神错乱、瘫痪、出汗、震颤、不适、上呼吸道和生殖系统感染等。另外，不易使晚期痴呆症患者口服药物。

目前用作透皮贴剂的利凡斯的明以4.6mg至13.3mg的剂量施用，每日一次。与口服药物相比，利凡斯的明透皮贴剂具有相对较少的胃肠道副作用，但具有诸如皮肤刺激等副作用，并且具有各种技术问题，诸如粘附力降低、皮肤渗透速率不均匀等。因此，已经提出了一项开发利用可生物降解聚合物的含利凡斯的明的缓释可注射剂的研究。

在中国专利CN101708164A中，使用丙交酯和乙交酯或聚丙交酯的共聚物(可生物降解的聚合物)制备并评估了含有利凡斯的明酒石酸盐的微球。然而，该专利未披露利凡斯的明微球的体内试验结果，体外释放结果显示，80％以上的利凡斯的明释放一至两周，因此，存在的问题是它不适合作为显示长期药用效果的制剂。另外，微球中的利凡斯的明含量非常低，作为利凡斯的明酒石酸盐为9.11重量％，作为利凡斯的明为5.69重量％，因此对患者施用时很难施用大量微球。

发明内容

技术问题

本发明旨在解决传统利凡斯的明试剂的上述问题。本发明的一个目的是提供一种含有利凡斯的明的用于可注射制剂的缓释微球，其在微球中具有利凡斯的明的高药物含量，并具有长时间稳定药物释放的特征且没有初始爆发释放，并且具有优异的可注射性和均匀的粒径分布；提供一种包含该微球的用于预防或治疗阿尔茨海默病的缓释注射制剂，以及该微球的制备方法。

技术方案

本发明提供一种用于可注射制剂的缓释微球，其包含难溶活性成分和可生物降解聚合物，其中活性成分是选自由利凡斯的明及其药学上可接受的难溶盐组成的组的一种或多种，并且作为利凡斯的明的活性成分的量为基于微球总重量的7重量％或更大，并且具有优异的可注射性和均匀的粒径分布；提供一种包含该微球的用于预防或治疗阿尔茨海默病的缓释可注射制剂，以及该微球的制备方法。