[发明专利]治疗癌症的方法和用途

说明书

本公开内容包括一种用于在有此需要的受试者中治疗或改善癌症或癌症的影响的方法，包括给所述受试者施用有效量的hedgehog抑制剂(HHI)或其药学上可接受的盐和化学治疗剂(CTA)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年5月29日提交的美国临时专利申请号62/853,842的权益，它们中的每一篇的整个内容特此通过引用并入本文。

发明领域

本公开内容包括在有此需要的受试者中治疗或改善癌症或癌症的影响的方法或用途，包括给所述受试者施用有效量的hedgehog抑制剂(HHI)或其药学上可接受的盐和化学治疗剂(CTA)。

背景技术

胰腺癌特有的特征之一是其间质，它通常是非常致密的和纤维状。对间质的关注正在成为治疗胰腺癌的新策略，目前正在测试不同的方案。例如，Nab-P的临床前和临床研究指示，该药物发挥其作用的机制之一是通过消除胰腺癌的肿瘤间质。该消除伴有肿瘤血管形成的改善和药物向癌细胞中的更大渗透，这可能增强抗肿瘤效力。随后在用Nab-P治疗的患者中的临床研究已经观察到类似的发现，同时还表明，当通过弹性成像测量其弹性时，用Gem和Nab-P的组合治疗的肿瘤变得更有弹性。其它针对胰腺癌间质的药剂正在开发中，包括PEGPH20，即一种在具有高透明质酸含量的肿瘤的患者中显示出有趣结果的聚乙二醇化的透明质酸酶。

在胰腺癌中研究的一种治疗靶标是Hedgehog(Hh)途径。在临床前研究中，环杷明类似物(cyclopamine analog)(IPI-926)对Smo的抑制导致选择性间质消除、更好的肿瘤血管形成和Gem化学疗法在这些模型中的更大作用。基于这些研究，开始了使用与Gem组合的Smo抑制剂的一系列临床试验，假设间质消除和更好的血管形成可能与更好的药物分布和更大的活性有关。尽管存在有前途的临床前数据，但是这些研究没有显示出更好的结果。

随后其中将Smo遗传除去(通过基因缺失)或用Smo抑制剂长期治疗的临床前研究显示的结果可以解释来自临床试验的负面数据。在这些研究中，间质的慢性消除导致肿瘤的血管形成的显著增加和恶性细胞的增殖，其以持续方式导致在治疗的动物中更大数目的转移灶和更低的存活率。

Hedgehog(Hh)途径是脊椎动物胚胎发育中的许多基本过程的主要调节器，所述基本过程包括干细胞维持、细胞分化、组织极性和细胞增殖。Hh信号传递途径通过信号传递级联发挥其生物学效应，最终导致神经胶质瘤相关的癌基因(Gli)转录因子的活化物和阻遏物形式之间的平衡的变化。参与向Gli转录因子的信号传递转移的Hh信号传递途径的组分包括Hedgehog配体(Sonic Hh[SHh]、Indian Hh[IHh]和Desert Hh[DHh])、修补的受体(Ptch1、Ptch2)、光滑化的受体(Smo)、融合同系物抑制剂(Sufu)、驱动蛋白Kif7、蛋白激酶A(PKA)和环磷酸腺苷(cAMP)。Gli的活化剂形式进入细胞核并通过结合其启动子来刺激靶基因的转录。Hh信号传递途径的主要靶基因是PTCH1、PTCH2和GLI1。

导致肿瘤发生的Hh途径的组成性活化可见于基底细胞癌和髓母细胞瘤中。多种其它的人类癌症也证明了该途径的不当活化。Hh信号传递途径的失调与发育异常和癌症有关，包括戈兰综合征和散发性癌症，诸如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌。Hh信号传递途径的异常活化是由相关基因中的突变(不依赖配体的信号传递)或由Hh信号传递分子的过度表达(配体依赖性的信号传递-自分泌或旁分泌)造成。从肿瘤到周围间质的旁分泌Hh信号传递最近被证明促进肿瘤发生。该途径也已被证明调节癌症干细胞的增殖和增加肿瘤侵袭力。Hh信号传递的靶向抑制可能有效治疗和预防多种类型的人类癌症。

几种Hh信号传递途径抑制剂，诸如维莫德吉和索尼德吉，已被开发用于癌症疗法。这些药物被视作有前途的癌症疗法，尤其是对于具有难治性/晚期癌症的患者。其它Hedgehog抑制剂包括TAK 441、taladegib、索尼德吉、saridegib(patidegib)BMS833923和LEQ506。