[发明专利]修饰肽和相关使用方法

说明书

本公开涉及一种修饰肽，包括：(i)氨基酸序列(X)‑GRT‑(Y)‑TLC‑(Z)，或(ii)与氨基酸序列(X)‑GRT‑(Y)‑TLC‑(Z)具有至少40％序列同一性的氨基酸序列，其中X、Y和Z与说明书中描述的相同。在这点上，抑制选自AKT1(PKB α)、AKT2(PKB β)、MAP3K8(COT)、MST4、AURKB(Aurora B)、ROCK1、RPS6KB1(p70S6K)、CDC42 BPA(MRCKA)、BRAF、RAF1(cRAF)Y340D Y341D、SGK(SGK1)、MAP4K4(HGK)、AURKA(Aurora A)、AURKC(Aurora C)、BRAF V599E、CHEK1(CHK1)、Gpin)、CHEK2(CHK2)、FGR、IKBKB(IKK beta)、CDK7/细胞周期蛋白H/MNAT1和CDC42BPB(MRCKB)和AbI的至少一种酶的活性的方法；还提供了抑制细胞增殖的方法，以及用于预防或治疗癌症或神经变性疾病或病症的方法。

对相关应用程序的交叉引用

本公开标题为：修饰肽和相关的使用方法，于2019年6月5日提交并给予美国临时专利申请第62/857,293号的优先权和权益，其出于所有目的通过引用整体并入本文。

背景

1.发现领域。本公开内容总体上涉及修饰的治疗性多肽、它们的组合物以及施用于有需要的生物体以治疗和/或预防疾病例如癌症的方法。

2.背景资料。AGC激酶家族(丝氨酸/苏氨酸蛋白)由63种进化相关的激酶组成，包括PDK1、PKB/AKT、SGK、PKC、PRK/PKN、MSK、RSK、S6K、PKA、PKG、DMPK、MRCK、ROCK、NDR、LATS、CRIK、MAST、GRK、Sgk494、YANK、Aurora和PLK。不同的AGC激酶家族共享其抑制和激活机制的几个方面。许多AGC激酶催化结构域的构象通过激酶结构域小叶PIF袋上的调节位点构象来进行调节。PIF袋在具有不同调节模式的AGC激酶(即PDK1、PKB/AKT、LATS和Aurora激酶)中扮演类似开关的角色。在活性构象中稳定PIF袋的分子探针是激活剂，而稳定被破坏位点的化合物是变构抑制剂。(Leroux等(2018)Semin Cancer Biol 48：1-17.Doi：10.1016)。

丝氨酸-苏氨酸激酶AKT(也称为蛋白激酶B)磷酸化各种蛋白质底物以调节许多关键的生理过程，例如细胞周期、葡萄糖代谢、细胞生长和存活、血管生成和蛋白质合成(Brazil等(2002年))Cell111：293-303)。其催化活性的刺激由磷脂酰肌醇3激酶触发，由Ptdlns(3，4，5)P依赖性AKT从细胞质到膜的募集以及两个调节残基Thr-308和Ser-473的磷酸化引起。由PDK-1催化的Thr-308磷酸化是为了AKT活性必要的一部分，并且这种活性通过Ser-473磷酸化增强了约10倍(Alessi等(1996)EMBO J.15：6541-6551；巴西等(2002)同上)。

蛋白激酶A(PKA)在哺乳动物细胞中普遍表达，并且会调节重要的细胞过程，如生长、发育、记忆、代谢、基因表达和脂肪分解。PKA全酶作为无活性复合物，由两个催化亚基(PKAc)和调节亚基(PKA RIRII)组成。cAMP的结合促进催化亚基的解离和活化。每个催化亚基由小叶和大叶组成，活性位点在两个叶之间形成裂缝。小叶提供ATP的结合位点，大叶提供催化残基和肽/蛋白质底物的对接表面。大叶中的激活环包含一个磷酸化位点Thr-197，它对催化至关重要(Adams等(1995)Biochemistry34：2447-2454)。