[发明专利]通过基于物理的模拟预测聚合物中的侧链降解

说明书

本公开涉及多肽治疗剂，并且特别涉及通过基于物理的模拟来预测聚合物中侧链降解的技术。特别地，本公开的方面涉及生成具有一个或多个侧链的聚合物的表示；使用所述表示执行分子动力学模拟以获得聚合物构象集；对于每个聚合物构象，确定所述聚合物在所述聚合物构象中时的一个或多个空间特征；基于所述一个或多个空间特征，识别所述聚合物构象集的估计经历一种或多种特定类型反应的不完全子集；以及基于所述不完全子集的大小，估计其中所述聚合物是反应物而特定的其他分子是产物的反应的概率。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年8月2日提交的美国临时申请号62/882,155和2020年2月21日提交的美国临时申请号62/979,507的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。

技术领域

本公开涉及多肽治疗剂，并且特别涉及通过基于物理的模拟来预测聚合物中侧链降解的技术。

背景技术

多种类型的反应可能导致分子的化学降解。例如，化学降解可能由于异构化或脱酰胺而发生。在生物制剂的背景下，化学降解可能会降低治疗的可用性和/或降低触发目标生物效应的可能性。例如，天冬氨酸异构化会导致效力丧失，而异天冬氨酸的形成与阿尔茨海默病有关。能够在研究和开发过程的早期检测给定分子化学降解的可能性将是有利的。通过检测化学降解(例如)，可以避免产生可能降解的分子，或者与减轻降解不良影响的方法相结合。预测给定分子是否会降解的一种方法是执行模拟。然而，化学降解可能包括亚原子相互作用、共价键形成和共价键断裂，而传统的分子动力学模拟并未配置为建模这些类型的事件。

发明内容

在一些情况下，提供了预测给定聚合物分子(例如，多肽分子)降解为特定潜在降解产物的可能性的技术。给定的聚合物分子可以具有多种构象中的任何一种。因此，可以进行实验(例如，计算实验，诸如使用模拟或人工智能的实验)，其预测聚合物将转变为可能经历反应以产生特定潜在降解产物的构象的可能性。这种预测可以包括识别使聚合物易受特定反应影响的空间特征，并使用分子动力学模拟来预测聚合物转变为具有这些空间特征的构象的可能性。

在一些实例中，提供了一种计算机实现方法。可以生成具有一个或多个氨基酸的聚合物的表示。可以使用该表示进行分子动力学模拟。分子动力学模拟的执行结果包括随时间变化的聚合物构象集。对于聚合物中的每个原子，该聚合物构象集中的每个聚合物构象识别该原子的位置。对于该聚合物构象集中的每个聚合物构象，确定一个或多个空间特征，空间特征是聚合物在聚合物构象中的空间特征。一个或多个空间特征中的每一个包括：两个原子之间的距离(例如，两个原子中的每一个在一个或多个聚合物的侧链或该聚合物的聚合物主干链中)、该聚合物中三个原子之间的夹角，或聚合物主干和聚合物侧链中四个原子的二面角。基于一个或多个空间特征，确定聚合物构象集的不完全子集。不完全子集中的每个聚合物构象对应于估计聚合物经历一种或多种特定类型反应的实例。基于不完全子集的大小，估计聚合物是反应物而特定的其他分子是产物的反应的概率。可以输出反应概率。

在各种实施例中，提供了一种计算机实现方法，其包括生成具有一个或多个侧链的聚合物的表示；并使用该表示进行分子动力学模拟。分子动力学模拟的执行结果包括聚合物构象集，所述聚合物构象集的每个聚合物构象对于聚合物中的每个原子识别原子的位置。计算机实现方法还包括对于聚合物构象集中的每个聚合物构象确定聚合物在聚合物构象中的一个或多个空间特征。一个或多个空间特征中的每一个包括：两个原子之间的距离(两个原子中的每一个在一个或多个聚合物的侧链或该聚合物的聚合物主干链中)、该聚合物中三个原子之间的夹角、或聚合物主干和聚合物侧链中四个原子的二面角。计算机实现方法进一步包括基于一个或多个空间特征，识别聚合物构象集的估计经历一种或多种特定类型反应的不完全子集；基于不完全子集的大小，估计聚合物是反应物而特定的其他分子是产物的反应的概率；并输出反应概率。

在一些实施例中，不完全子集的识别包括：识别距离标准，当满足时，表明聚合物主干链内的氮原子在与侧链的γ-碳的预定距离内；并确定对于不完全子集中的每个侧链构象，距离标准得到满足。预定距离可以小于或等于2.5埃。