[发明专利]可用作IRAK4抑制剂的双环杂芳基化合物

说明书

公开了式(I)的化合物或者其盐或前药，其中：X为C或N；Y为C或N；Z为CR₄或N；条件是当(i)X为N时，那么Y为C；以及当(ii)X为C时，那么Y为N且Z为N；并且其中R₁、R₂、R₃和R₄是本文所定义的。还公开了使用此类化合物作为IRAK4的调节剂的方法和包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减缓炎性和自身免疫性疾病或用于治疗癌症。

交叉引用

本申请要求于2019年8月13日提交的美国临时申请序列号62/885,852的权益，所述临时申请以其全文并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及可用作激酶抑制剂(包括对IRAK-4的调节)的双环杂芳基化合物。本发明提供了双环杂芳基化合物、包含此类化合物的组合物和其使用方法。本发明还涉及可用于治疗与激酶调节相关的病症的含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物和在哺乳动物中抑制激酶(包括IRAK-4)活性的方法。

背景技术

Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别来源于感染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010)中)。结合至受体的配体诱导衔接分子的二聚化并将其募集至受体中称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR均募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序并在配体结合后募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010)中)。

丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员经由与MyD88相互作用而募集至受体。所述家族由四个成员组成。若干条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR和IL-1R家族成员引发信号传导中发挥关键且非冗余的作用。结构数据确认IRAK4与MyD88直接相互作用且随后将IRAK1或IRAK2募集至受体复合物以促进下游信号传导(Lin,S.等人,Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进下游信号传导至E3泛素连接酶TRAF6，从而导致活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1并随后活化NFκB通路和MAPK级联(Flannery,S.等人,Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。鉴定了缺乏IRAK4表达的人类患者子集(Picard,C.等人,Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞对除TLR3外的所有TLR激动剂和IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)无反应(Ku,C.等人,J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18和除TLR3外的所有TLR依赖性反应的重度阻断(Suzuki,N.等人,Nature,416:750-754(2002))。相反地，IRAK1(Thomas,J.A.等人,J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人,J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人,J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分损失。另外，IRAK4是IRAK家族中唯一已显示其激酶活性为引发信号传导所需的成员。用激酶无活性突变体(KDKI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4损害经由所有MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18和除TLR3外的所有TLR)的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人,J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人,J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；和Fraczek,J.等人,J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。