[发明专利]可优先结合IL-2Rα的IL-2融合蛋白

权利要求书

1.一种分离的IL-2融合分子，其包括载体部分、细胞因子部分和一个或多个掩蔽部分，其中

所述细胞因子部分与所述载体部分或掩蔽部分融合，

所述一个或多个掩蔽部分与所述载体部分或所述细胞因子部分融合，

所述细胞因子部分包括IL-2多肽，所述IL-2多肽包括：(i)C125A或C125S取代；或(ii)IL-2氨基酸序列，所述IL-2氨基酸序列包括选自T3A、C125S、V69A和Q74P的一个或多个取代(根据SEQ ID NO:1编号)，

所述一个或多个掩蔽部分与所述细胞因子部分结合，并抑制所述细胞因子部分与免疫细胞上的IL-2Rβ和/或IL-2Rγ结合，但不抑制其与IL-2Rα结合。

2.一种治疗炎性病状或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗量的分离的IL-2融合分子，所述分离的IL-2融合分子包括载体部分、细胞因子部分和一个或多个掩蔽部分，其中

所述细胞因子部分与所述载体部分或掩蔽部分融合，

所述一个或多个掩蔽部分与所述载体部分或所述细胞因子部分融合，

所述细胞因子部分包括IL-2多肽，并且

所述一个或多个掩蔽部分与所述细胞因子部分结合，并抑制所述细胞因子部分与免疫细胞上的IL-2Rβ和/或IL-2Rγ结合，但不抑制其与IL-2Rα结合。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述炎性病状或自身免疫性疾病选自由以下组成的组：哮喘、I型糖尿病、类风湿性关节炎、过敏症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。

4.根据权利要求1所述的IL-2融合分子或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述IL-2融合分子具有以下特性中的一项或多项：

(a)所述IL-2融合分子与具有α、β和γ亚基的高亲和力IL-2受体(IL-2Rαβγ)结合的亲和力是与具有β和γ亚基的中间亲和力IL-2受体(IL-2Rβγ)结合的亲和力的至少100倍；

(b)所述IL-2融合分子以大于约5nM或大于10nM的K_D与IL-2Rβγ结合，如在37℃下在表面等离子体共振测定中测量的；

(c)在CTLL-2细胞增殖测定中，所述IL-2融合分子的EC₅₀值小于约1nM且大于0.01nM、0.25nM或0.05nM；

(d)在NK92细胞增殖测定中，所述IL-2融合分子的EC₅₀值大于约0.05nM、0.1nM、0.25nM或0.5nM；

(e)在NK92细胞增殖测定中，所述IL-2融合分子在存在中和CD25抗体的情况下的Emax值为在不存在所述中和CD25抗体的情况下的Emax值的至多1/5或至多1/10；

(f)相对于T效应细胞或NK细胞，所述IL-2融合分子优先地刺激FOXP3⁺T调节性细胞；

(g)所述IL-2融合分子促进FOXP3⁺调节性T细胞生长或存活；以及

(h)所述IL-2融合分子在FOXP3⁺T细胞中诱导STAT5磷酸化，但在FOXP3^-T细胞中诱导STAT5磷酸化的能力降低。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的IL-2融合分子或方法，其中所述IL-2融合分子包括掩蔽部分，所述掩蔽部分包括IL-2Rβ或IL-2Rγ的胞外结构域(ECD)或其功能类似物，其中所述掩蔽部分在具有或不具有肽接头的情况下与所述载体部分融合。

6.根据权利要求1到4中任一项所述的IL-2融合分子或方法，其中所述IL-2融合分子包括：

第一掩蔽部分，所述第一掩蔽部分包括IL-2Rβ或IL-2Rγ的胞外结构域(ECD)或其功能类似物，其中所述第一掩蔽部分在具有或不具有肽接头的情况下与所述载体部分融合；以及

第二掩蔽部分，所述第二掩蔽部分包括IL-2Rγ或IL-2Rβ的ECD或其功能类似物，其中所述第二掩蔽部分在具有或不具有肽接头的情况下与所述细胞因子部分融合或与所述第一掩蔽部分融合。