[发明专利]检测和预测乳腺癌的方法

权利要求书

1.一种用于预测个体中乳腺癌的存在或发展的测定方法，所述测定方法包括：

a.提供已从所述个体采集的样本；

b.确定所述样本中DNA中的测试CpG集中的每个CpG的甲基化状态，所述测试CpG选自在SEQ ID NO 1至40753的核苷酸位置61至62处鉴定的CpG组；

c.根据所述测试CpG的甲基化状态推导出乳腺癌指标值；并且

d.根据所述乳腺癌指标值预测所述个体中乳腺癌的存在或发展；

其中，所述测定方法的特征在于具有由受试者操作特征(ROC)确定的0.6或更大的曲线下面积(AUC)。

2.根据权利要求1所述的测定方法，其中，来自所述个体的样本为来自以下的样本：

a.乳腺以外的解剖部位，如宫颈、阴道，或者优选宫颈阴道涂片；或

b.所述乳腺。

3.根据权利要求1或2所述的测定方法，其中，来自所述样本的DNA来源于包含上皮细胞的器官。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的测定方法，其中，所述乳腺癌为：导管原位癌；浸润性导管癌，如管型浸润性导管癌(IDC)、髓样型IDC、粘液型IDC、乳突型IDC、筛型IDC；浸润性小叶癌，炎性乳腺癌，原位小叶癌，男性乳腺癌，管腔A型乳腺癌，管腔B型乳腺癌，三阴性/基底样乳腺癌，HER2富集型乳腺癌，正常样乳腺癌，乳头佩吉特氏病，乳腺叶状肿瘤，或转移性乳腺癌。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的测定方法，其中，确定所述测试CpG集中的每个CpG的甲基化状态的步骤包括：确定每个所述测试CpG的甲基化β值。

6.根据权利要求5所述的测定方法，其中，根据所述测试CpG的甲基化状态推导出所述乳腺癌指标值的步骤包括：

a.提供包含每个测试CpG的甲基化β值的甲基化β值数据集；

b.估算从所述样本提供的DNA中的免疫细胞DNA比例；并且

c.将算法应用于所述甲基化β值数据集以得到所述乳腺癌指标值，所述甲基化β值数据集控制从所述样本提供的DNA中的所述免疫细胞DNA比例。

7.根据权利要求6所述的测定方法，其中，所述乳腺癌指标值被称为女性乳腺癌风险鉴定指标(WID-BC-指标)，并且其由算法根据以下公式计算得到：

其中：

a.ρ∈[0，1]，为所述样本的免疫细胞DNA比例；

b.β₁，...，β_n为甲基化β值(0至1)；

c.a₁，...，a_n与b₁，...，b_n为实值系数；

d.μ与σ为用于缩放指标的实值参数；以及

e.n是指测试CpG集中的CpG的数量。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的测定方法，其中，所述CpG集包含至少500个CpG，所述至少500个CpG选自在SEQ ID NO 1至40753的核苷酸位置61至62处鉴定的CpG，优选地，其中所述测定方法的特征在于具有至少0.73的AUC。

9.根据权利要求8所述的测定方法，其中，所述CpG集至少包含在SEQ ID NO 1至500中鉴定的并在核苷酸位置61至62处鉴定的CpG。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的测定方法，其中，所述CpG集包含至少1000个CpG，所述至少1000个CpG选自在SEQ ID NO 1至40753的核苷酸位置61至62处鉴定的CpG，优选地，其中所述测定方法的特征在于具有至少0.77的AUC。

11.根据权利要求10所述的测定方法，其中，所述CpG集至少包含在SEQ ID NO 1至1000中鉴定的并在核苷酸位置61至62处鉴定的CpG。