[发明专利]卢比克替定治疗恶性间皮瘤

说明书

提供了卢比克替定在恶性间皮瘤治疗中的应用。

技术领域

本发明涉及癌症的治疗，特别是涉及通过使用卢比克替定(Lurbinectedin)治疗恶性间皮瘤。

背景技术

恶性间皮瘤是一种恶性(癌症)细胞在胸膜(包裹胸腔并覆盖肺部的薄层组织)或腹膜(包裹腹部并覆盖腹部大部分器官的薄层组织)中发现的疾病。恶性胸膜间皮瘤(MPM)是相对罕见的，但具有侵袭性。MPM与石棉暴露密切相关，这一关系在60年代初首次被描述。由于潜伏期可能在30至50年之间，而且由于石棉直到最近仍在西方国家被用于家庭绝缘等过多的应用中，间皮瘤的发病率预计将在未来十年达到峰值。MPM的症状包括呼吸困难、咳嗽、胸痛、疲劳、发烧和体重减轻。一旦它发展起来，MPM通常与低存活率有关。然而，存活时间的长短取决于一些因素，包括肿瘤在诊断时的程度(“肿瘤阶段”)，间皮瘤的类型和患者对治疗的反应。虽然间皮瘤通常是不可治愈的，但存活时间从几个月到几年不等。这种癌症的治疗取决于癌症被诊断出来后扩散的程度。治疗的目的可以是“治愈的”，即消除所有疾病，或“缓解的”，即减轻症状。治疗的目的可以是减少癌症负担和/或延缓疾病进展。

铂-培美曲塞化疗(有或没有手术)以及可能的其他放射治疗，被认为是MPM的标准一线治疗。然而，即使这样的三联疗法也提供少于12个月的无进展生存期(PFS)，这实际上使MPM对大多数患者而言是不治之症。

另一方面，很大一部分进展期患者仍保持良好的健康状况，可以进行进一步的全身治疗。最常用的药物是长春瑞滨或吉西他滨，但这一决定很难基于证据，因为早期和现代的试验一再表明，这两种化合物的活性都较低，有效率都不到10％，中位PFS不超过2-3个月，总生存期(OS)少于9个月。

已经进行了许多使用新药物的临床试验以改善进展性MPM的结果。根据Buikhuisen等人(肺癌(Lung Cancer),2015,89,223-231)报告，绝大多数患者未能提供有意义的“标准”二线治疗，结果再次令人失望(组成型反应(response constitutively)10％，PFS3个月，OS最多10个月)。只有在进展期接受培美曲塞治疗的未经培美曲塞的患者才有令人关注的结果，但在这种分子成为标准的一线治疗后，它作为再攻击的作用变得更加模糊，回顾性研究现在指出，它主要用于先前培美曲塞有明显较长PFS的病例。

随着免疫治疗的出现，一些试验检验了抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体的作用。尽管来自早期阶段I/II试验的数据是有希望的，如Scherperel等人(柳叶刀·肿瘤学(Lancet Oncol)出版，2018)和Disselhorst等人(呼吸医学(Lancet Respir Med)出版，2018)所公开的，其他免疫疗法研究和回顾性分析挑战了Metaxas(胸部肿瘤学杂志(J.Thor.Oncol.)2018Nov；13(11):1784-1791)和Maio(柳叶刀·肿瘤学(Lancet Oncol),2017,18,1261-1273)报告的作用。

无论如何，所有这些数据都强调了对恶性间皮瘤，特别是MPM，更特别是进展性MPM的新方法的高度未满足的医学需求。因此，迫切需要开发治疗该疾病患者的新型疗法和药物。

卢比克替定，也称为PM01183，最初称为胰酶解肽(tryptamicidin)，是合成的抗肿瘤化合物，并且是WO 03/014127的主题。卢比克替定的化学结构表示如下：

在小鼠中，卢比克替定已经显示了针对固体和非固体肿瘤细胞系的高度有效的体外活性，并且在小鼠的几种异种移植人肿瘤细胞系中(例如乳腺癌，肾癌和卵巢癌的那些)具有显著的体内活性。它是许多肿瘤特别依赖的致癌转录程序的选择性抑制剂。与对癌细胞的作用一起，卢比克替定抑制肿瘤相关巨噬细胞中的致癌转录，下调肿瘤生长所必需的细胞因子的产生。转录成瘾是这些疾病公认的靶点，其中许多缺乏其他可操作的靶点。

发明内容