[发明专利]用于具有特定的基因标志的患者的癌症治疗用药物组合物

说明书

本发明提供一种药物组合物，用于在对象的癌症疾病的治疗中使用，其包含O‑(5‑氨基‑2‑苯基苯并噁唑‑7‑基)甲基‑3,5‑二氯‑L‑酪氨酸或其药学上可接受的盐，向具有非快速(缓慢和/或中速)型的NAT2基因的所述对象给予所述药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其包括最适合用于具有特定的基因标志的癌症等的患者的O-(5-氨基-2-苯基苯并噁唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪氨酸或其药学上可接受的盐。

而且，本发明涉及一种癌症等的治疗方法，包括对具有特定的基因标志的癌症等的患者给予包含O-(5-氨基-2-苯基苯并噁唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物的步骤。

背景技术

由于异烟肼神经毒性的个体差异是由N-乙酰化能力的遗传差异引起的，因此在50多年前发现了N-乙酰化多态性。除了异烟肼之外，许多芳香胺类药物如磺胺二甲嘧啶(Sulphamethazine)受到乙酰化多态性的影响，影响许多治疗剂的治疗效果和毒性。N-乙酰化转移酶2(NAT2)是将乙酰辅酶A的乙酰基转移至作为该酶的底物的含芳香族胺、肼的化合物的酶。NAT2由870-bp基因(NAT2)编码，并且NAT2的基因多态性在人类中是常见的。

而且，已知NAT2存在乙酰化速度快速型(Rapid)、中速型(Intermediate)及缓慢型(Slow)这三种类型(SNP：single nucleotide polymorphism，单核苷酸多态性)(Pharmacogenomics,13卷:31-41页,2012年)。这些类型可以通过其基因多态性来区分。

已知NAT2的基因多态性改变了许多芳基胺和肼类药物的有效性和毒性，并增加了许多芳基胺致癌物相关癌症的风险。另外，已知柳氮磺胺吡啶(SSZ)这样的药剂被NAT2乙酰化，但在乙酰化慢的患者中经常容易发生副作用(J Rheumatol.2002年,Dec；29(12):2492-2499)(Genotyping the NAT2 gene followed by estimation of diplotypeconfiguration before administration of SSZ is likely to reduce the frequencyof adverse effects in Japanese patients with RA.http://www.jrheum.org/content/29/12/2492)。

代表性的NAT2的基因多态性有七个SNP：(i)191G＞A(rs1801279)，(ii)282C＞T(rs1041983)，(iii)341T＞C(rs1801280)，(iv)481C＞T(rs1799929)，(v)590G＞A(rs1799930)，(vi)803A＞G(rs1208)，(vii)857G＞A(rs1799931)。其中，SNP(i)、(iii)、(v)、(vi)和(vii)导致氨基酸变化(即，(i)191G＞A从精氨酸变为谷氨酸，(iii)341T＞C从异亮氨酸变为苏氨酸，(v)590G＞A从精氨酸变为谷氨酰胺，(vi)803A＞G从赖氨酸变为精氨酸，(vii)857G＞A从甘氨酸变为谷氨酸)。

另一方面，胆道癌近年来在日本有增加的趋势。2016年的死亡人数约为18,000人，成为癌症死亡原因的第7位。胆道癌根据发生部位的不同，治疗方针、化学疗法的效果也不同。作为化学疗法，目前将联合使用吉西他滨(Gemcitabine)和顺铂的疗法作为标准化学疗法。然而，目前尚未确立对标准化学疗法无效的胆道癌患者推荐的二线治疗方法，对于作为二线治疗方法的化学疗法的临床需求高。

O-(5-氨基-2-苯基苯并噁唑-7-基)甲基-3,5-二氯-L-酪氨酸(以下，有时称为“JPH203”)具有对在癌细胞中特异性表达的L型-氨基酸转运蛋白1(LAT1)的选择性抑制作用，因此期待作为新的抗肿瘤剂的效果(专利文献1)。目前，JPH203正在由申请人以胆道癌患者为对象在日本进行II期试验。

现有技术文献