[发明专利]通过酯化α-羟基酸制备α-羟基酯的工艺

说明书

本公开提供了通过酯交换由相应的α‑羟基酸制备α‑羟基酯的工艺。还提供了根据本文公开的工艺制备的α‑羟基酯以及包含所述α‑羟基酯的组合物。

相关申请

本申请要求2019年9月6日提交的国际申请第PCT/CN2019/104692号的优先权权益，所述国际申请出于任何目的通过引用方式以其整体并入本文。

发明领域

本公开提供了通过酯化诸如酯交换由相应的α-羟基酸制备α-羟基酯的工艺。还提供了根据本文公开的工艺制备的α-羟基酯、包含所述α-羟基酯的组合物以及使用该组合物的方法。

背景技术

天然氨基酸的α-羟基酯类似物可用作膳食补充剂以及用于酶促过程和蛋白质功能的研究中。此类酯的合成通常采用强酸(诸如H₂SO₄)或阳离子交换树脂存在下相应酸和醇的酸催化Fischer酯化反应、强酸存在下相应腈的酸介导水解，或酶介导的过程。然而，酸催化的途径导致起始物料和产物降解以及产物被二聚体和低聚体组分污染。此类方法通常提供低收率，并且需要复杂的纯化技术将目标化合物与聚合物副产物分离。酶促途径需要昂贵且灵敏的试剂和特殊的反应条件。

特别重要的α-羟基酯是2-羟基-4-(甲硫基)丁酸异丙酯(HMBi)。HMBi是蛋氨酸的羟基类似物2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(HMBA)的异丙酯。HMBi被用于帮助补充包括母牛在内的反刍动物中的蛋氨酸。奶牛体内足够的蛋氨酸水平有助于维持所需的乳蛋白合成水平，进而维持所需的产奶水平。然而，动物原料中的蛋氨酸含量严重不足，已成为奶牛食物的主要限制因素。HMBi是蛋氨酸的化学衍生物，其可轻松快速地通过瘤胃壁扩散，从而避免被瘤胃微生物降解。一旦HMBi通过瘤胃壁，它就会在肝脏中代谢，并可用于奶牛的乳蛋白合成。

需要使用廉价试剂和温和反应条件并以高收率和纯度提供产物酯的合成α-羟基酯(诸如HMBi)的额外工艺。

发明内容

在一个方面，本公开涉及制备式(I)的化合物的方法：

其中

R¹选自H；任选地被-OH、-SH、-S-C_1-4烷基、-CONH₂或胍基取代的C_1-4烷基；任选地被-OH或C_1-4烷基取代的苯基；吲哚基；以及咪唑基；

其中R^a和R^b各自独立地为H或C_1-4烷基；以及

R²为C_1-8烷基或C_4-7环烷基；

所述方法包括使式(II)化合物：

与式(A)或式(B)或式(C)的试剂反应：

其中R^x选自H、C_1-4烷基和CH₂＝CH-；并且

R^y为C_1-3烷基。

在另一个方面，本公开涉及制备式(I)的化合物的方法：

其中