[发明专利]快速固化化合物

说明书

本发明涉及制备包含至少一种快速固化化合物和至少一种活性成分的剂型的方法，制备固化组合物的方法，通过该方法制备的剂型，以及包含至少一种快速固化化合物和至少一种溶剂的混合物用于3D打印或另一种模塑方法的用途。

技术领域

本发明涉及制备包含快速固化化合物和活性成分的剂型的方法，制备固化组合物的方法，通过该方法制备的剂型，以及包含快速固化化合物和溶剂的混合物用于3D打印的用途。

背景技术

粉末(例如用于剂型的制备)的固化通常通过施加压力(例如压片)或使用在粉末颗粒之间形成稳定桥的粘合剂来进行。这种桥可以以不同的方式形成，例如通过用溶剂部分溶解表面并随后干燥，用粘合剂溶液润湿并随后干燥，或者通过使用在高温下作为液体分散在粉末中并在环境温度下固化的低熔点粘合剂。

口服固体剂型(如片剂)的生产是一个复杂的多阶段过程。最简单经济的方法是直接压片。这些成分在没有预先制粒的情况下混合。因此，要求混合物具有足够的可塑性、良好的流动性和无离析倾向。结晶物质由于其结构特征可能表现出宽的可塑性范围，并且可能需要相对高的压力来获得合适的片剂。分层对于低剂量片剂至关重要。即使颗粒大小或颗粒形式的微小变化也可能导致片剂不具有所需的机械稳定性。

为了改善工艺参数和含量均匀性，片剂通常由颗粒制成。应用湿法制粒或干法制粒技术来生产这种颗粒。制造片剂中涉及许多单元工艺，包括减小粒径和施胶、混合、制粒、干燥、压制和(通常)包衣。与这些工艺相关的各种因素会严重影响内容物的均匀性、生物利用度或稳定性。压缩是由单冲压机(冲压机)或多工位机器(轮转压机)完成的。

如果任何过程控制不当，可能会出现以下问题：

·活性成分固态形式的可能变化，使其活性降低或完全丧失，或不稳定。

·活性化合物和/或赋形剂的粒径变化，这可能会导致混合物中的粉末流动问题和颗粒分离。

·减小粒径对于提高原料药的溶出度非常重要。然而，这可能意味着结块的形成，这可能导致润湿性和释放问题。

所有这些粘合原理都需要干燥过程和/或高温和/或复杂的加工技术。特别是，当需要高温时，敏感的和热不稳定的活性成分不能被加工。此外，粘合剂通常用于为药物剂型提供稳定性。粘合剂可能会影响活性成分的释放特性。

固化化合物是在与溶剂接触后，由于相变(溶剂化/水合、结晶、多晶型转变)而固化的化合物。一种众所周知的固化化合物是石膏。天然石膏是二水合硫酸钙(Ca₂SO₄ x2H₂O)。当加热到约110℃时，形成半水合物(煅烧或烧石膏)，并且在130℃和160℃之间，形成半水合物和无水合物的混合物灰泥。在290℃和900℃之间，形成无水合物，结晶水被完全除去。高温石膏也被称为“死烧石膏”，因为它不再与水反应。加入水后，半水合物再次变成二水合物，使材料硬化或凝固，从而有利于铸造和建筑。

然而，石膏在水中的溶解度很低，并且Ca₂SO₄ x 1/2H₂O(烧石膏)必须与水充分混合，以诱导石膏(Ca₂SO₄ x 2H₂O)晶体的形成。没有这个机械混合步骤，烧石膏是很难润湿的，因此，如果在没有彻底混合过程的情况下将水加入烧石膏粉中，需要几十分钟到几个小时才能硬化。

US-A-2001/0051187涉及用于向患者施用药理活性剂的结块剂型的生产。

WO-A-2014/143935描述了一种快速分散的固体口服剂型，当置于受试者口中时，其在少于10秒内分散，以及该剂型用于治疗对奥卡西平或其衍生物有治疗反应的疾病、病症或病况的用途。

CN-A-107854440公开了一种通过3D打印制备的氯氮平口腔崩解片和氯氮平口腔崩解片的制备方法。