[发明专利]用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病的化合物（特别是RIPA-56）

说明书

本发明涉及用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，特别是肝脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的化合物和包含所述化合物的组合物。

技术领域

本发明涉及化合物和包括所述化合物的组合物用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，特别是肝脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 的用途。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与世界范围内肥胖症的增加相伴而生，已成为最常见的慢性肝病，目前影响西方国家多达三分之一的成年人口。该实体包括肝脂肪变性和脂肪性肝炎。肝脂肪变性是肝脏中脂质的异常滞留。它反映了合成和消除甘油三酯脂肪的正常过程的损伤。与脂肪变性(其中，脂肪的细胞内储存不会驱动脂毒性或器官损伤的机制)相反，脂肪性肝炎可发展为肝硬化并最终发展为终末期肝病，因此携带了大部分与NAFLD相关的肝脏相关发病率和死亡率。肝脂肪变性和脂肪性肝炎之间的区别在形态学上是基于小叶或门静脉炎症和肝细胞损伤的存在来定义的，但对脂肪性肝炎中细胞损伤和死亡的机制决定因素知之甚少。

肝细胞死亡是所有慢性炎症性肝病进展中的关键事件。直到最近，人们才认识到两种主要的细胞死亡形式：以高度可控的方式发生的细胞凋亡和意外触发的坏死。然而，在过去几年中，很明显程序性细胞死亡不仅限于细胞凋亡，还包括其他形式的调节性细胞死亡。坏死性凋亡就是其中之一，它将外在凋亡途径的分子机制与类似于坏死的执行相结合，包括肿瘤、细胞器扩张和质膜破裂。与需要激活天冬氨酸特异性蛋白酶(称为半胱天冬酶)的细胞凋亡不同，坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1和3以及混合谱系激酶结构域样假激酶(MLKL)的激活驱动。激活后，RIPK1、RIPK3和MLKL形成坏死体。与细胞凋亡(一种通常沉默的细胞死亡模式)不同，坏死性凋亡可通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)和激活坏死体依赖性炎症小体导致大规模炎症，这触发了pro-IL-1β和pro-IL-18(两种高度促炎细胞因子)的成熟。

先前临床前和临床研究的结果表明，通过泛半胱天冬酶抑制剂预防细胞凋亡能够减少NASH中的肝损伤，尽管程度有限，这表明可能涉及其他细胞死亡模式。此外，在存在泛半胱天冬酶抑制剂的情况下，死亡受体的刺激导致坏死性凋亡的优先激活。因此，半胱天冬酶抑制可以诱导坏死性凋亡，从而实际上可能有利于NASH中的持续损伤。还证明了NASH患者的肝细胞中的坏死性凋亡被激活(Gautheron等人，EMBO Mol Med 2014；6：1062-1074)。

因此，仍然真正需要有效预防或治疗NAFLD，特别是肝脂肪变性或NASH。

相信本发明通过提供用于预防和/或治疗NAFLD的化合物和组合物满足了这种需要。

发明内容

令人惊讶地，发明人观察到RIPA-56，一种高度特异性的RIPK1抑制剂，对减少肝脏的脂肪变性、炎症和纤维化具有积极作用。

在这方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，用于预防和/或治疗NAFLD，特别是非酒精性肝脂肪变性或NASH的用途。

其中：

R₁是苯基，可选地氟化的或甲基化的，

R₂是1,1-二甲基丙基，可选地氟化的。本发明还涉及包括至少一种如上定义的化合物作为活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，用于预防和/或治疗NAFLD，特别是非酒精性肝脂肪变性或NASH的用途。

本发明进一步涉及通过向有此需要的患者给药有效量的如上定义的化合物，来预防和/或治疗NAFLD，特别是非酒精性肝脂肪变性或NASH的方法。

本发明进一步涉及如上定义的化合物在制备用于预防和/或治疗NAFLD，特别是非酒精性肝脂肪变性或NASH的药物中的用途。