[发明专利]分子上定义明确的抗生物污损和聚离子涂层

说明书

本申请公开了分子上定义明确的抗生物污损和聚离子涂层、材料和使用方法。

相关申请

本申请要求于2019年7月19日提交的根据35 USC 119(e)的临时申请第62/876,404号的优先权。

技术领域

本申请涉及抗生物污损和涂层。

背景技术

仅在美国，每年估计有超过250,000例血流感染发生在使用硅酮导管的患者身上，主要是由于这种留置装置的微生物定殖(Wallace，2017)。血流感染通常是致命的，并且严重的病例会导致住院治疗，每次发生的感染成本高达30,000美元(Mermel，2000)。病原细菌对表面的定殖取决于生物膜的先前形成，该生物膜是胞外多糖、生物分子和生物聚合物的复杂基质。一旦生物膜形成，它们就用于锚定微生物的固着群落(Donlan 2002)。尽管抗生素治疗可以成功地杀死粘附的微生物，但其不能去除剩余的生物膜，并且污损的表面高度易受重复定殖的影响，这增加了再感染的机会。当前的临床实践尝试通过频繁的定期更换硅酮来避免这个问题，这是对当前所使用的材料不提供针对微生物定殖的保护的事实的让步，并且因此，迫切需要消除并提供对生物膜形成的长期抗性的材料或表面涂层。

靶向初始生物膜形成的大多数策略涉及在界面边界产生具有能量上有利的亲水相互作用的表面，通常通过并入带电荷的部分(诸如季铵盐)或中性、极性部分，诸如PEG(Wallace 2017)。详述抗生物污损导管表面的最近报道涉及用带电荷的和中性的亲水性残基两者官能化的聚合物材料，然而这些是通过它们的母体(甲基)丙烯酸酯或环状碳酸酯单体并入的(Ding 2012,Smith 2012,Vaterrodt 2016)。丙烯酸和环状碳酸酯单体的使用有助于烃在涂层中的总百分比，这是一个缺点，因为已知该参数增加对生物膜形成的敏感性。尽管优先使用硅烷化技术将两性离子固定在表面上，但它限于单一硅烷化试剂，该单一硅烷化试剂不能可靠地给出均匀的单层，也不允许离子涂层结构的实质性变化，并且由于所使用的硅烷化试剂，仅实现约2/3的活性表面位点向两性离子羧基-甜菜碱官能团的转化(Huang，2014)。众所周知，两性离子表面活性剂、二阳离子表面活性剂和双子表面活性剂(Gemini-Surfactants)在比传统的单离子表面活性剂低数量级的浓度下是表面活性的(Menger，2000)。在所有情况下，通过加入第二离子极大地增强了表面活性，并且在后者的情况下仍然最大，其中通过多个带电荷的部分迫使两个或更多个疏水链分离。甚至，大多数生物杀灭剂防污涂层利用活性较低的PEG残基，或仅利用单离子季铵残基。当使用两性离子时，两性离子经常封端在阴离子位点处(如在羧基-和磺基-甜菜碱中)，尽管事实上在界面边界处的阴离子残基不像杀生物剂一样有效于阳离子残基。尽管双子表面活性剂的表面活性较高，但据本发明人所知，尚未有人尝试将其结构原理转化成防污和防腐蚀材料。

发明内容

人们期望制备一类用于生物医学装置或生物污损有问题的其他表面的耐用和分子上定义明确的抗生物污损聚离子涂层。在一个实施方式中，本申请公开了多种方法，通过这些方法可以将生物医学表面转化成反应性单层，然后与聚离子试剂偶联以得到定义明确的抗生物污损涂层。本申请描述了用于赋予表面具有抗生物污损特性的独特种类的聚离子偶联剂。本申请还公开了将双子表面活性剂的性质转化成抗生物污损表面涂层的方法。

定义：

以下给出的定义仅为了清楚目的而提供，并且仅通常指示这样描述的概念。以下定义列表不应当被认为是关于为了理解本发明而必须掌握的概念的全包性的，并且如果概念或术语是不熟悉的，则读者可能必须参考本文引用的主要文献。相关领域的技术人员将掌握，在基本上不改变本发明的基本含义、总体意图和广泛概念的情况下，可以采用除了本说明书中给出的定义之外的不同定义。

“生物膜”是指生物分子、生物聚合物、胞外多聚体和用于将微生物锚定到各种表面的其他材料的混合物。“生物膜”可以用于指具有和不具有粘附微生物的此类混合物。