[发明专利]杂芳基氨基吡啶醇衍生物以及包含其为活性成分的用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物组合物

说明书

本发明涉及杂芳基氨基吡啶醇衍生物和含有该杂芳基氨基吡啶醇衍生物作为有效成分的用于预防或治疗自身免疫性疾病，特别是炎症性肠病、类风湿性关节炎等的药物组合物。所述杂芳基氨基吡啶醇衍生物具有优异的抑制TNF‑α或IL‑6诱导的单核细胞粘附至肠上皮细胞的作用，并被证明在体内对炎性肠病和类风湿性关节炎具有治疗作用。因此，所述杂芳基酰氨基吡啶醇衍生物可有利地用于治疗自身免疫性疾病，特别是炎性肠病或类风湿性关节炎。

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技术领域

本发明涉及杂芳基氨基吡啶醇衍生物以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗自身免疫性疾病，例如炎性肠病和类风湿性关节炎的药物组合物。

相关技术的描述

免疫是活体抵御侵入或注入活体组织中的所有外来聚合物的自我保护系统之一。所有正常个体不会对构成自身的抗原产生有害反应，但它们有能力识别非自身抗原并对其产生反应并且将其除去。然而，如果宿主的免疫系统无法区分外源抗原和自身抗原，并会诱导异常的免疫应答，则体内的免疫细胞攻击它们自身的细胞成分，并引起各种疾病，这称为自身免疫性疾病。

自身免疫性疾病由多种原因引起，例如遗传、应激、激素、重金属、食物、感染和杀虫剂，约占世界人口的5至8％。自身免疫性疾病的实例包括炎性肠病、孤独症、哮喘、1型糖尿病、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、湿疹、硬皮病、白癜风、多发性硬化、IL-17诱导的痴呆、末梢神经炎、葡萄膜炎、干眼综合征、器官移植排斥和癌症。目前，抗炎和免疫抑制药物被用作自身免疫性疾病的治疗剂，但是一些患者对这些药物有抗性，使得治疗困难。

在自身免疫性疾病中，炎性肠病是一个慢性且反复发作的消化道炎性疾病，分为两种疾病：溃疡性结肠炎和克罗恩病。该疾病的确切原因尚不清楚，但它是由具有遗传易感性的人对肠道中细菌的不适当免疫应答引起的。肠道免疫系统，例如中性粒细胞和巨噬细胞(其为先天性免疫细胞)以及淋巴细胞(其为获得性免疫细胞)的连续或不适当激活最终会导致粘膜破坏和溃疡。在炎症状态下，各种炎性细胞因子在肠道粘膜中产生和分泌，其中，TNF-α(肿瘤坏死因子-α)在溃疡性结肠炎患者的肠腔和上皮细胞中高度表达。根据最近的研究，已知TNF-α在溃疡性结肠炎的发病机理中起重要作用。

已知英夫利昔单抗(一种抗TNF-α抗体)不仅在治疗疖中有效，而且在治疗以前未治疗的克罗恩病中也有效。然而，这种治疗是昂贵的，并且在一些患者中会引起副作用，例如流体反应或感染性并发症。托法替尼是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，已被证实在溃疡性结肠炎中具有治疗功效，但已被证实在克罗恩病中无效。换句话说，仍然没有可靠的用于炎性肠病的口服治疗剂，因此需要开发用于该疾病的有效且低成本的口服治疗。

在自身免疫性疾病中，类风湿性关节炎是一种占成人人口大约1％的常见疾病，并且是一种在大多数患者中导致关节破坏和关节畸形、最终导致残疾的疾病。在类风湿性关节炎的病理生理学中，据报道，这种疾病的发生是由于在根据病毒或细菌感染的炎症反应后，对关节抗原(如胶原蛋白或蛋白多糖)产生的新肽有特异性的自身反应性T细胞的激活。类风湿性关节炎与T淋巴细胞以及B淋巴细胞与滑膜细胞之间的相关性是众所周知的。与类风湿性关节炎相关的重要细胞因子是TNF-α、IL-1和IL-6。它们增加内皮细胞中粘附分子的表达，以增加白细胞向关节的流入，并促进滑膜细胞和软骨细胞中基质金属蛋白酶的分泌，以诱导组织破坏。在新近开发的用于治疗类风湿性关节炎的药物中，抗TNF-α抗体制剂是最有代表性的，并且其中，依那西普英夫利昔单抗和阿达木单抗是最常用的药物。

然而，这些药物是昂贵的，并且给药不便是治疗障碍。托法替尼是最近开发的一种治疗类风湿性关节炎的口服药物，在一系列针对类风湿性关节炎患者的临床试验中，憩室炎被报告为“严重”感染。特别地，由于临床试验中报告了憩室穿孔(胃肠道穿孔的一种情形)，FDA于2015年12月更新了“注意事项”和“不良反应”部分。迄今为止，还没有开发出安全有效的口服治疗剂作为靶向TNF-α或TNF受体的药物，TNF-α或TNF受体已经成为类风湿性关节炎的最有效的治疗靶标。因此，要求开发靶向该靶标的有效、低成本、安全且高效的口服类风湿性关节炎治疗剂。